(根据在上海交通大学医学院讲座录音整理)
谢谢大家,我要站着讲不坐着讲,和大家有个互动,我想感受下做超级歌星的滋味。(笑声)
大家都是研究生,研究生都要做科研,大家一定在想,今后要做什么?走上科研的道路
,
一 般比较多的是两条路,一个是学术界,一个是工业界,也就是在大药厂或生物高科技公司做药物的研究开发。大家对在学校在研究所做研究有相当的了解,但对在医 药工业界如何做研究,怎么做,却不太清楚。我自己也是长期以来一直在学术界工作,但现在在药厂从事药物的研究开发,有很多体会。我想和大家分享一下,在学 术界与企业界做科研,到底有多少差别和类似的地方。学术界和工业界,对学生对科学家有什么不同的要求。
不管你今后要做什么,有一个基本点,就是怎样选择最适合你的事业。中国的社会发展越来越快。即使你今天你觉得以后要做什么,但过
10
年、
20
年后再看看,到底有多少人会坚持最初的选择?社会在进步,对人的要求在改变,人的兴趣也会改变。现在比较好的是我们可以选择,不像过去是分配工作的。现在面临的问题是我们怎么样做出选择。
Slide #2
为此我先向大家推荐一本书《
From Good To Great
,从优秀到卓越》。这本书对华尔街上市的
2000
多家公司进行分析,找出了仅有的
12
家所谓
”
优秀到卓越
”
公司。它们的业绩比所有公司的平均值高三倍,而且不是高一年二年,而是连续高
15
年以上。研究结果发现,这些公司有些共性。其中有一个是
Hedgehog concept
,
就是刺猬概念,认为无论是公司还是一个人,在选择要做什么的时候,要考虑兼顾三个基本要素。所谓注意集中在三个圆圈的交界处:
首 先你要做你自己非常感兴趣的事。如果你对一件事情本身不感兴趣,纯粹是为了赚钱,为了谋生,那你不可能做的很好。所以你首先要考虑自己的兴趣在那里,激情 在那里。但是你感兴趣的事情不一定是你做的最好的事情。比如:你对唱歌特别有兴趣,但你天生是个破锣嗓,你能成为歌星吗?所以,第二点你要考虑的是你的长 处,你要做你擅长做的事情。有些人擅长和动物打交道,有些人喜欢分析,有些人喜欢看书,有些人喜欢和病人打交道。所以你必须要找到你自己特别喜欢又特别擅 长的东西。这是两个基本要素。还有第三个基本要素。你自己喜欢并且也很擅长的是不一定有价值,有意义。有没有价值,能不能对人类对社会提供价值,能不能对 你个人发展提供价值,这是第三条要考虑的。刺猬概念要求三条都要兼顾,缺一不可。
所以你从现在开始时时刻刻都要想,我有没有做自己最感兴趣的东西,有没有了解你自己的个性特长做自己最擅长的东西,做的这些事情能不能对自己对社会产生价值,这些问题是我们选择的最重要的因素。
Slide #3
我听过一句孔夫子说过的话
“choose a job you love, and you will never have to work a day in your life”
。翻译一下,即从事你喜欢的工作,就没有一天让你觉得是在工作。因为你在
enjoy
。你自己会很开心。我在想,孔夫子讲过这话吗?后来去查原文,是:知之者不如好之者,好之者不如乐之者。大概是翻译把自己的想法套在上面了。不过也没关系,大意就是做你喜欢的事情。
Slide #4
刚才讲的是第一点。第二点是发现自己的性格特点,兴趣和长处。这点比较难。每个人都觉得自己科研会做的很好,以后可以得诺贝尔奖,但是不是每个人都能做的到的。
普林斯顿大学的校长雪莉
·
蒂尔曼(
Shirley Tilghman
)在谈到大学教育的目标时说
。第一是
Discover your true passion
,
发现自己最喜欢、最热爱、最有兴趣的事情。
其实上多少课不重要,学多少知识不重要,学多少技能也不重要。在大学四年,最后在读研究生的时候能知道自己最最喜欢的是做什么事情,这是很不容易的,需要自己慢慢发掘的。第二是
Understand your character
,发现、了解你自己的个性、特长,素质,
长处和短处
。只有你自己最能认识自己是怎么样的。然后慢慢开始
Develop your skills and capacities
开发自己的能力。最后
on the look out for emerging fields
。社会在进步,科学在发展,有很多新兴的行业出现,只有你跟上潮流的发展你的事业才会是最好的。
Slide #5
有一点我要讲的是工作不等于事业,
career
不等于
job
。最好的工作是事业和工作结合在一起的工作,每天上班能做自己感兴趣的事
pursue your dream
。 就拿学术生涯例子来说,一般本科生和研究生都非常向往学术生涯。而做教授其实也是一个非常好的事业。自己是自己的老板,想什么时候上班就什么时候上班,很 自由。经常讲学,周游世界,遇见一些很有趣的人。一个人经常能遇见非常有才华,有能力,经历奇特的人,是人生一大乐趣。你可以追求自己感兴趣的东西。所以 我觉得学术生涯是相当有吸引力的。
这里我要特别提到一个人,叫
Richard Feynman
,他是加州理工学院的教授,得过诺贝尔奖。他写了一本书,《
The Pleasure Of Finding Things Out
》 我强烈推荐给我的研究生。如书上所说,做科研最大的乐趣在于发现未知。假如在座的各位没有这种激情,只是为了要出名,或者为了找到一份好工作,那么我劝你 趁早改行,因为你肯定不会成功。做科研最大的乐趣,最大的满足、最大的原动力,是你可以发现新的事情。如果你没有这个激情,那么科学生涯实在是太苦了。
Slide 6
接 下来我想花点时间讲一下科学研究的成果转化。这个问题很重要,关系到国家的发展,社会的进步。做科学家不能光追求自己的兴趣,要有一定的社会责任心。拿生 物医学来讲,就是如何研究开发新药,治疗疾病,改善健康。举个例子,神经科学突飞猛进,发表的论文逐年增加。但是神经科学领域内,每年做出的新药却在逐年 下降。
2008
年只有
6
个药被美国
FDA
批 准。每年这么多文章发表,为什么药却做不出来呢?原因有很多。除了制药本身的困难之外,科学家对成果转化的努力不够,也是一个原因。这是一个非常具有挑战 性的问题。我个人觉得这是个非常值得我们奉献青春的领域,因为它的空间很大。需要大批科学家的共同努力,才能把科学知识变成延长我们生命、治疗我们病痛的 药。
Slide #7 2007
年
FDA
一共批准了
57
个药,其中在神经科学领域有
5
个药,有
4
个不是完全新的药,真正的新药只有一个。
2008
年情况好不了多少,
2009
年就一个都没了。这是现在的情况。我再举一个老年痴呆的例子,迄今为止没有一个成功的先例。最近好几个药在临床二期三期失败了。这对整个领域打击很大。其中有一件事情可能你们不能体会。很多药不是因为它没有效果,而是因为它有毒,有副作用,过不了安全性这一关。
50%
的药不是因为它没有效,而是到了一定的关口发现它不安全,就宣告失败。一般来说,一个新药大概要
10
年,多至
10
亿美金来开发。美国国立健康研究院
(NIH)
每年的投资也不过是
300
亿美金。而
GSK
,我所在的英国医药公司,每年做研发的钱是
90
亿美金。一个药厂投资的钱就是
NIH
的三分之一。可见做药有多贵多难。但是做药也是一个非常获利的行当,一个好的药一年平均就有
10
个亿的收益。生物医药业是一门科技含量很高的产业,也是中国未来经济可持续发展的几个支柱产业之一。
Slide #8
那么一个新药是怎么做出来的呢?一般有这么几步:
target validation
即 靶点证实。做药往往要有一个细胞靶点,这个靶点呢可能是一个酶或受体,离子通道,等等。我们做基础研究,除了发现一些生命科学的基本原理,基本过程外,对 新药开发的贡献就是新的靶点的发现,证实。很多论文在研究一些分子的功能。这些分子如果与疾病有关的话,就有可能是一个药物的靶点。很多人都在做,但真正 能做出好的新药的靶点,就很少了。有了靶点后就需要找一个与之结合的分子即药物候选者。药物有大分子,小分子,有抗体,有蛋白,它们要与靶点结合。药物与 靶点的结合,要有很高的亲和力,特异性,还要能被人体吸收,转运,并在体内有一定时间的存活,这是非常困难的事。所以要进行大规模的药物筛选,往往是从近 百万的分子库中筛选出几百到上千个
hits
。这些
hits
再经过很多轮的二级三级筛选,选出一小部分叫做
lead
,将其做化学优化。称为
Lead optimization
。再通过一系列的细胞学,药代动力学,以及在体动物试验,最后找到一个药物特性好功能也好的分子,即
candidate selection
。拿到
candidate
候选者药之后,还要做
preclinic development
即动物安全实验。严格的实验证明该药物对动物没有毒性或副作用,你就可以向药检局申请
IND
(
Investigational New Drug
)。被批准后才能开始在人身上试验了。
一般生物医药公司都要有一个具有不同时期药物研发链,即
pipeline
。因为做药是个连续的过程,需要持续不断的做研发,推出新的候选者药。否则药物的专利一过期,药厂就不能维持生存了。
Pipeline
中的东西有一部分是靠自己从头研发的,一部分是从本公司其他部门转过来的,还有一部分是和学术界合作,或者是从其他药厂,小的医药公司,生物高科技公司买来的。这就是所谓
BD
(
business development
)。这里讲的是制药的一个过程。很多研究论文发现了新的药物靶点
target
。经过大量的研发工作,我们把它变成
candidate
。大概
100
个
validated target
可以出
10
个
candidate
,
10
个
candidate
可能最后会做出
1
个药。 如前所述,一个药物
candidate
申请到
IND
后,可以上人体临床实验。临床有一期,二期,三期。一期是安全实验,主要考虑药物安全,药代动力学等问题。大概是
50
人左右,不一定是病人,正常人也行,大概要六个月左右的时间。第二期叫
Proof of Concept
(PoC)
,规模也比较小,有一部分是看安全性,还有部分是看它有没有效果。尤其是二期临床的后面,着重看药效。大概是
1.
年半到
2
年的时间。药无非就是这两件事情,第一是安全,第二是有没有效。最后是三期,是大规模药效检测。可以有很多人,可以到几千个人,要花
2
年
3
年甚至
5
年的时间才可以出来。所以做药要这么多钱。等到做出来全部都是成功的,安全又有效的话,可以向
FDA
申请
NDA
(New Drug Application)
。经
FDA
批准后,医生就可以开给病人用了。这就是药物研发的全过程。
Slide #9
药物研发,失败率是非常大的。第一个失败的地方是
target attrition
。很
多
target
你在做研究的时候觉得很好,做到一定程度后,发现它不能做药。或者因为它在细胞内不太可及地方,或在细胞内浓度太高不易阻断,或在体内有其他功能,会有靶点本身带来的毒性。
第二个失败的地方是
molecule attrition
,有些
target
是不错,但找不到分子去激活它或抑制它。尽管我们现在已经有很多很多分子,但就是找不到特定的分子构架,可以与该靶点结合。或者找到了结合分子但是它有毒性。第三个失败的地方
clinic attrition
,药物在动物身上的效果非常好,但是用到人身上效果就不行了。动物和人不一样,在动物身上有效,但在人身上没效,或者在人身上有某种特殊的毒性,不能吃了。所以我们花很大的力气去把失败率降低。我们选
target
的时候,就要考虑减低失败率,选
molecular
、做
clinic
的时候也是一样。
接下来我要比较一下学术界和工业界的差异。
Slide #10
先讲产出
Output
。大家都知道,你们做科研工作,就是发表
paper
。一个好的科研工作,一篇好的文章,基本上要有三条基本原则。第一条:你必须要做一个科学上重要的(
significant
)课题。你的课题不是那么重要的话,你根本就做不了好文章,上不了好杂志。这是最重要的一条。但是很多情况下,大家是知道什么事情是重要的。所以第二条原则是创新。 你做的东西有没有独特性,有没有创新思维,是不是
creative
,是不是
novel
,世界上有没有人想到这个课题想到同样的题目。所以做课题你在方法思路观点等方面,一定要有创新。最后一个原则是扎实可靠。你做课题一定要是非常
solid and rigorous
。做一个问题要反复的从不同角度去做实验,要经得起推敲。这三条缺一不可,有了这三条后就基本有可能做好课题,写好文章了。这是学术界的要求。它的产出是
paper
,
paper
一 定要有新意,语不惊人誓不休。在制药界就完全不一样了,它的产出是药。做什么事情都围绕一件事情,就是药。它考虑的是安不安全,有没有效,有没有市场。假 如说有个药非常安全,但效果不佳,或者有很强的副作用,病人是不会愿意吃的,医生也不会开。假如一个要很有效也安全,但保险公司不给报销或者市场很小也卖 不了高价,那也是白搭。
Slide #11
再从研究风格
style
上来看。在学术界你首先想到的是假说
hypothesis driven
,你先设一个假说,然后去证明或否定它。项目评审是教授要申请一个基金,先提交一份提案,送到基金会由专家评审,评审通过后拿到钱,这个叫“开初评审”
beginning review
。
freedom
是做学术研究的精髓,你有比较大的自由度,想做什么,怎么做,都由你自己决定。 做学术还非常强调第一
first
,你要争做第一个发现者,第二就没意思了。总之,学术生涯的一个基本点就是
independence
,强调的是独立性。工业界就不一样了,你首先想到的是任务,是
mission oriented
,有一个任务目的,我是根据目的来决定我的行为的。评审也和学术界不一样,工业界是“最后评审”的
end review
。先给你点小钱让你先做出来,做出来之后再给你更多的钱,往往是在最后才做评审的。工作作风方面强调严格的纪律
discipline
。能做第一也不错,但不是那么强调。更为重要的是合作,因为做药不是一个人,一个小组就能做出来的。需要很多很多人,需要合作。合作精神非常重要。强调不是独立性,而是团队精神
team work
。
Slide #12
另外一个是关注点。学术界关心的是好奇心驱动的发现
curiosity to discover
。而工业界感兴趣的是怎样将一个想法实现
materialize ideas
。学术界强调的是机制
mechanism
而工业界强调的是
effect
即有什么作用。在学术界强调的是创新
creativity
,你的东西要和别人不一样。而工业界强调的是严密,精确,可靠
rigor
。 在学术界,你发表一篇文章,一共只有几个评审专家通过即可。很多文章结论是错的。即使结果是错的,也不会马上有恶果。但做药不一样,每一步都来不得半点 假,每一个结果都必须是非常非常可靠。整个团队都依靠你这个结果继续往下做。如果前面结果有一点点不可靠,下面花再大的努力都做不出来的。而且越往下做, 花钱越大。总之,学术研究,你必须要有一个故事
tell a story
。但到底有多少东西会被历史承认呢?比如《
NATURE
》上的很多东西,过几年就被证明是错误的了。不是说是在做假,是认识有限,实验技术有限。而工业界强调做决定
to make go-no go decision
,做实验为的是帮助我们作出判断,是继续往前走还是不走。
Slide #13
再来比较人与人之间的关系。我认为学术界是一个金字塔形的关系。教授带领一个团队,下面有
instructors
,
postdocs
,
students
。教授往哪里走,大家都往哪里走。教授的限制也比较少,想往哪走就往哪走。这个团队里人与人的关系最重要的就是上向经营,对上负责
manage up
。你要正确处理好和导师的关系,要深刻理解体会导师的意途,课题设计思想,理解你的责任。你不太需要担心和师兄师弟之间的关系。在工业界就不一样,人与人的关系是一种网络关系,矩阵关系
Matrix
。每个人做事都是互相关联的,你做的每一件事,任何一个决定,都要影响到人家,或靠人家帮忙。所以人际关系是
dynamic and interactive
,每天都要和人打交道。都要想办法说服别人往哪个方向走,或者被人家说服。这就是一个互动的模式。
Matrix
本身就是一个
change
。经常会有
change
。这就是公司的模式。
Slide #14
做药经常会做些似乎令人厌烦
boring
的事情,要注意非常细节的事情。比如,药物研发很注重计量关系
dose response
。在学校做科研你不会关心一个药在什么浓度什么时候发挥作用。又如,找到一个基因,要看它在那儿表达,什么时候表达,表达量多少,等等。
Pharmacokinetics(PK)
,就是药吃进去后多少时间被吸收,多少被代谢掉,这都叫
PK
。还有我们要看药物有没有和靶点作用
target engagement
,而我们做学术只看效果就行了。中枢神经系统药,一定要能穿过血脑屏障
Brain penetrate
。还有就是
toxicity
,如果有毒就算它有效也必须放弃。这些问题在学术界可能看不起,至少不会很重视,但做药的时候却特别重要。
Slide #15
下面我讲两个在工业界工作最重要的能力。一个是人际关系
interpersonal skills
。需要团队合作,考虑别人的感受,因为你需要和别人一起工作。还要能说服别人。如果大家意见一致当然最好,但是每个人都有自己的想法,不可能一直一致的,所以你要具备说服别人的技能。更难一点的是
conflict resolution
,很多时候存在冲突,会有争论,你得不到你想要要的。要学会
give-take
也就是给一点拿一点,这就是协商,谈判
negotiation
。有时还需要有一个
mediation
就是说双方争执不下时需要第三方介入调解。
Conflict
在公司是非常常见的,所有你需要有协商的能力,要
Open-minded
,相互让步达到妥协。还有就是
people management
,如果你领导一共团队一起工作。你不能今天拿鞭子(惩罚),明天拿奖金
(
奖励
)
。惩罚和奖励是可以用的,但都不是很好用,到一定程度就不管用了。你要找到这个人的动机在哪里,然后发掘他的动力。还需有一个反馈
feedback
,你要经常反馈给别人哪些方面做的好或不好,别人也要及时反映你哪些方面表现不错,那里需要改进。以积极主动的态度去寻求接受反馈,是一个优秀领导人所必须的。还有是危机应变能力
Crisis management
,经常会有突发事件。比如突然有人辞职,药物出现毒性
,
等等。那如何处理就需要应急应变的能力。中国有句古话:骤然临之而不慌,无故加之而不怒。能做到这点就有大将风范了。
Slide #16
第二个是语言沟通能力
communication skill
。这个太重要了。
interpersonal skill
和
communication skill
在很大程度上决定了你今后能走多远。主要是说与写的能力。你做实验,想问题解决问题是一方面,但最后还要看你说与写的能力,能否表达出来表达的好。写不接线员写
paper
,在公司里每个月每年每个阶段都得写报告,开完会也要有个总结报告,和别人交流也有一个
e-maill communication
。那怎么写好,写的流畅,逻辑清楚、有说服力、印象深刻都是很重要的。另外一个就是
Presentation skill
,也就是你怎样做好一个演讲,可以是很小的报告会,也可以是大的演讲。你的第一印象很重要,占
80%
。在面试时往往在第一次演讲后,就决定了你能否录取。
Think of it as a performance
,这就是为什么我说想做一下歌星,要把每次演讲当成一种表演,要做好演出的准备,要有这种态度。很重要的一条是
demonstrate your confidence
你的自信要在你的演讲中流露出来。演讲结束后要让听者知道你讲要点是什么,走后要能记住这些基本点,所谓
take home message
。一对一的交流也很重要,你要给别人留下什么样的信息,要能表达出来。还要,在小组会里,经常会有讨论甚至争论,你如何表达自己的意见,争取多数支持,说服少数反对者,这些都是非常重要的技能。
Slide #17
再讲两个工业界很关心,而学术界不关心的问题。第一是“关键步骤”
Critical Path
。
你在写论文的时候要有
hypothesis
,然后你会制定一个计划,根据计划来做一些实验,有些实验是必须的,其他实验可以是画蛇添足或是锦上添花的。最后把所有的实验结果放在一起,写成一篇文章,讲一个完整的故事。但做药不是这样的。一般会反复讨论,制定出一个
critic path
,这其中每一步都是必要充分的,即每一个实验都是必不可少的,又没有多余的,可有可无的。一旦写进
critical path
,就一定要通过的。一个分子在任何一步通不过,就要被淘汰。例如,我们要筛选一个受体的激动剂,首先是做
in vitro receptor binding assay
看看能否与受体结合,第二步是
cell-based signaling assay
看看能否激活蛋白激酶
PKA
,第三步是
cell-based functional assay
看看能否增加细胞的存活率。以上几步成功后就要分析在大鼠上的药代
PK
,看看老鼠体内这种药物的作用时间是否足够长,药物能否达到足够的浓度,胃肠是否吸收等问题。接下来进入在体动物模型实验,看看在动物身上到底有没有用,一般做两个动物的模型。最后是安全评估,评估完后就达到了
candidate
。我要强调的是这些过程中,只要有一步不通过就宣告失败了。所以说
critical path
是研发的指南针,非常重要。
Slide #18
第二是“时间表”
timeline
。工业界尤其是制药界非常强调
timeline
。首先,每个药都有专利期,早一天完成早一天上市,就多一份盈利。其次,做药往往是多个团队协同作战,一环扣一环的。你团队做的工作如果花时间太长,就不能与别的部门配合协调前进,就可能拖后腿使整个进度慢下来。举例来说,第一个
assay
是在
4
月份做完,第二个
assay
是在
5
份做完,第三个在
6
月,同时对已筛选出来的分子的质量检测
QC
也要在这个时间段完成,动物模型则必须在
7
月内完成。
Slide #19
为了协调各个部门的工作,企业非常强调所谓的
”
项目管理”
project management
。
每个课题或项目,都有一位
项目管理经理,他的工作是保证项目按时间表
推进。 每次项目讨论会末,
他都要列一个行动计划
plan
,执行任务
action items
,
时间表
timelines
,
及可交付项目
deliverables
。
然后要按时检查进度。
项目管理经理的主要功能是,协调各部门的工作
coordinate multiple departments
。而他最重要的管理方法是,抓住各项任务的指定负责人
accountability
。分配到各部门的工作。就得在规定时间完成。否则指定人就得承担责任。这样的管理体制非常有效。我觉得如果大学,学术单位也用这种管理制度,效率一定会大大提高。当然项目管理人还要有一定的应变能力
ability to adapt to changes
,根据情况的变化随时调整计划。
Slide #20
最后我总结一下学术界和工业界的差别。
产出:学术界是论文,而工业界是产品;
人际关系:学术界是金字塔型的关系,工业界是网络关系,矩阵关系;
工作风格:学术界强调独立性,是假说导向的,特点是开初评审,强调自由,竞争求第一;而工业界强调团队性,是任务导向的,特点是最后评审,强调纪律,合作。
关注点:学术界希望有一个完整的故事。强调好奇心,发现,机制,创新性。 而工业界则注重怎样做出向前-终止决定,强调将想法变成现时,开发,效果,可靠性。
对人才的要求:学术界强调的是科学洞察力,技术天赋;工业界强调的是人际关系,语言沟通能力。
项目选择:学术界强调的是想象力和逻辑分析力;工业界强调的是关键步骤
critical path
和项目管理
project management
。
影响力:学术界主要影响智识生活;工业界影响物质生活。
今天我的演讲就讲到这,谢谢大家
!(
掌声
)