特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的逆转

特发性低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)：

部分IHH患者在确诊一段时间后会出现下丘脑-垂体-性腺轴(HPA轴)自发激活，表现为体内可以自主合成和脉冲式分泌促性腺激素释放激素，男性患者可以生成精子，女性患者可以生成卵细胞，称为IHH逆转。但是，此类患者的临床特点以及病情逆转的自然病程尚不清楚，其特定表型与基因型之间的关系也罕见报道。Sidhoum等^[1]对308例IHH患者的临床资料进行回顾研究，对比分析了逆转组与非逆转组临床、生化差异，并且对目前已知的14个IHH相关基因(CHD7、FGF8、FGFR1、GNRH1、GNRHR、HS6ST1、KAL1、KISS1、KISS1R、NELF、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3)进行检测。结果提示308例IHH中44例(14.29%)逆转，采用事件史分析得出逆转率为22%；44例逆转患者中30例为Kallmann综合征(其中1例在MRI上未发现嗅球)，对所有逆转患者随访过程中发现5例复发；临床表现方面，非逆转组与逆转组患者隐睾症、小阴茎畸形以及青春期发育不全发生率无显著差异；基因型方面，两组FGFR1、PROKR2、GNRHR基因突变率无显著差异，44例逆转IHH患者中无KAL1基因突变者；而既往研究证实在调控青春期启动方面起至关重要作用的神经激肽B信号通路基因突变率在逆转组却高于非逆转组(10%对3%，P＝0.044)。该研究得出结论：IHH患者自发逆转较为常见；神经激肽B信号通路对青春期以后性腺功能维持是非必需的；嗅球对于正常生殖功能也是非必需的；临床上，对IHH患者，应终身监测是否逆转，同时对于逆转患者，也需监测是否复发。

北京协和医院内分泌科的伍学焱教授

通过GnRHa兴奋试验，研究团队还对男性HH患者“垂体-性腺轴”的受损程度进行评估，在国内最早报道了21例性腺轴功能发生逆转的IHH病例。这些患者的性腺轴储备功能较好，为“部分性IHH”。与以往的研究结果对比发现，“部分性IHH”患者发生性腺轴功能逆转的可能性大大增加。这一研究成果为IHH患者的临床观察和治疗提供了重要依据。伍学焱教授提示广大临床医生，通过加强IHH患者的随访和定期进行性腺轴功能再评估，随时注意逆转的倾向，可以避免过度治疗。

茅江峰 北京协和医院

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)是一种由于下丘脑促性腺激素释放激素神经元缺失或功能障碍,导致促性腺激素缺乏的遗传异质性疾病 大多数患者进入青春期时被诊断,由于缺乏性征发育,男性常表现为性幼稚和嗅觉异常,身体畸形等 性幼稚的程度亦因患者而异 IHH一般需要终身治疗,其治疗方案目前有促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲治疗 人绒毛膜促性腺激素(HCG)和人绝经期促性腺激素(HMG)治疗,以及十一酸睾酮治疗等 如果性腺轴功能恢复正常,表明特发性低促性腺激素性性腺功能减退症逆转。

病例分析

患者，男性，24岁，第二性征不发育，嗅觉缺失，身高173 cm，体重61 kg，无胡须，阴毛Ⅲ期，左右睾丸体积均约4 ml，21岁注射HCG治疗3个月，否认家族类似病史。黄体生成素(LH)0.7 mIU/ml(降低)，卵泡刺激素(FSH)1.4 mIU/ml(降低)，睾酮(T)57 ng/dl，骨龄相显示骨骺关闭，MRI显示双侧嗅球、嗅束、嗅沟不发育。考虑Kallmann综合征。患者24岁时接受睾酮替代治疗1年，26岁时T 209 ng/dl，LH 2.1 mIU/ml，睾丸体积由4 ml增加至8 ml，精子86×106/ml。患者27岁时接受HCG/HMG治疗1年，29岁时LH增加至1.4 mIU/ml，T增加至365 ng/dl，睾丸体积增加至10 ml。患者30岁时再次接受HCG/HMG治疗，31岁时T由34 ng/dl增加至629 ng/dl，精子2×104/ml，爱人怀孕。 IHH逆转并非个案。IHH逆转率国内低于国外，国外报道为10%～15%，而北京协和医院仅为5%，分析其原因可知国内IHH患者性腺轴损伤更为严重。

IHH逆转的诊断标准(满足任意一条)

1.停药后可自主产生精子

2.内源性睾酮≥250 ng/dl

3.睾丸体积≥4 ml, 停药后体积持续增大≥2 ml

4.恢复LH脉冲。 PUMCH诊断标准：内源性睾酮升高＞150 ng/dl,自主性精子生成 IHH逆转的临床特点 IHH逆转的特点为反复逆转，提示性腺轴功能的顽强性和脆弱性，多数患者需要终身随访。

IHH发生逆转的预测因素

黄体生成素LH和睾丸体积是IHH逆转的预测因素。一般来说，初诊睾丸体积较大、基础LH水平较高的患者逆转可能性更大。

IHH发生逆转的可能机制

IHH发生逆转一方面可能是青春发育延迟的极端表现，另一方面可能为长期睾酮治疗对下丘脑内源性促性腺激素释放激素(GnRH)神经元产生作用。

小结

IHH性腺轴功能逆转率约5%～10%，逆转多发生于30岁以前。部分性HH、睾丸体积＞4 ml、基础LH＞1 IU/L、曲普瑞林兴奋试验LH 60 min水平可作为发生逆转的预测指标。IHH患者均需随访，如果其自发性睾丸体积＞6 ml则应停药进行评估，且应时刻提防患者的复发风险。

原文链接

https://www.pumch.cn/detail/10129.html

http://www.360doc.com/content/16/0423/15/32185198_553119529.shtml

https://rs.yiigle.com/CN311282201506/632638.htm

https://www.zhihu.com/question/487644978/answer/3210971388