本文提出了一种全自动深度学习管道，用于骨龄预测，该系统包括预处理引擎、检测CNN和分类CNN，实现了在女性和男性队列中90%以上的准确性。研究使用了ImageNet预训练的GoogLeNet模型进行微调，并通过数据增强防止过拟合。系统在临床环境中可提供结构化的放射学报告，提高了骨龄评估的效率和准确性。
关键词
骨龄 结构报告 人工神经网络 自动测量 自动对象检测 临床工作流 计算机辅助诊断 计算机视觉 数据采集 决策支持 数字X射线射线照相术 效率 分类 机器学习 人工智能介绍
骨骼成熟度通过一系列不连续的阶段进行，特别是在手腕和手中。 因此，儿科医学使用这种正常的生长进程来确定骨龄并将其与儿童的年龄相关联。 如果存在差异，这些有助于进一步诊断评估可能的内分泌或代谢紊乱。 或者，这些检查可用于最佳时间干预肢体长度差异。 虽然骨龄评估（BAA）是评估许多疾病状态的核心，但自从1950年由Greulich和Pyle [ 1 ]发表开创性地图集以来，BAA的实际过程并没有明显改变从1931年到1942年在俄亥俄州学习儿童。
可以使用Greulich和Pyle（GP）[ 1 ]或Tanner-Whitehouse（TW2）[ 2 ]方法进行BAA。 GP方法将患者的X线片与代表性年龄图谱进行比较，并确定骨龄。 TW2系统基于检查20个特定骨骼的评分系统。 在这两种情况下，BAA都需要相当长的时间，并且包含显着的评估者间差异性，当根据患者BAA的变化做出治疗决策时，导致临床挑战。 已经尝试通过定义速记方法来更有效地执行BAA来缩短评估过程; 然而，这些仍然依赖于人的解释和参考图谱[ 3 ]。
BAA是自动图像评估的理想目标，因为一项研究中只有少量图像（左手和腕部的一张图像）和相对标准化的报告结果（所有报告均包含具有相对标准化关键字的年代和骨骼年龄，如“骨龄“或”岁“）。 这种组合对于机器学习来说是一个吸引人的目标，因为它避免了许多劳动密集型预处理步骤，例如使用自然语言处理（NLP）处理相关结果的放射学报告。
数据准备
数据采集
该回顾性研究获得了IRB批准。 使用内部报告搜索引擎（Render），在2005年至2015年期间查询使用考试代码“XRBAGE”的所有射线照片和放射学报告。登记号，年龄，性别和放射学报告收集到数据库中。 使用开源软件OsiriX，导出与登录号相对应的DICOM图像。 我们医院的放射学报告包括病人的年龄和骨龄，参照Greulich和Pyle的标准，第二版[ 1 ]。
数据分类
男性和女性左手X光片的骨龄分布
我们随机选择15％的数据作为验证数据集，15％用作测试数据集。 余下的（70％）被用作女性和男性队列的训练数据集。 利用验证数据集来调整超参数，以在每个历元期间从多个训练模型中找出最佳模型。 使用测试数据集对最佳网络进行评估，以确定最高1级预测是否符合实际情况，是否在1年或2年内。 为了进行公平比较，我们对每个测试使用了相同的分割数据集，因为新的随机数据集可能会妨碍公平比较。
预处理引擎
基于CNN的深度预处理引擎概述，可自动检测手部，生成手部遮罩并将其输入视觉管道以标准化图像，使训练后的自动化BAA模型对输入图像的差异保持不变
正常化
预处理引擎的第一步是在将它们馈送到检测CNN之前，对基于灰度级和图像大小的射线照片进行归一化。 一些图像具有白色背景的黑色骨骼，而另一些具有黑色背景的白色骨骼（图3 ）。 图像大小从几千到几百像素大不相同。 为了归一化不同的灰度基础，我们计算了每幅图像四角的10×10图像块的像素均值，并将其与给定图像分辨率的最大值的一半值进行比较（例如，对于8位解析度）。 这有效地确定图像是否具有白色或黑色背景，使我们可以将它们全部归一化为黑色背景。 下一步将规格化输入图像的大小。 几乎所有的手部X光片都是高度方形的矩形。 因此，我们将所有图像的高度调整为512像素，然后通过保留纵横比和使用零填充的组合; 宽度均为512像素，最终创建标准化的512×512图像。 我们选择这个尺寸有两个原因：它需要大于神经网络所需的输入尺寸（224×224），这个尺寸是检测CNN性能和预处理速度的最佳平衡。 较大的方块以较慢的部署时间为代价提高了检测CNN性能，而较小的方块则加快了测试时间，但它们导致更糟糕的图像预处理。
检测CNN
在这项工作中使用的输入射线照片的例子。 所有的图像都有不同的大小，但是为了达到这个数字而调整大小
重建
下一步是构建一个包含手和非手区域的标签图。 对于每个输入射线照片，检测系统在整个图像上滑动，采样补丁，并使用训练过的检测CNN记录每个像素的所有分数。 根据得分记录，将最高得分类别标记为每个像素。 之后，通过将标记为骨和组织类的像素分配给手标签并将其他像素分配给非手标签来构建标签图。
面具生成
大多数标签地图都有明显的手部和非手部类别的分割区域，但是像图4中的例子那样，假阳性区域有时被分配到手部类别。 结果，我们提取了最大的连续轮廓，填充它，然后为图4所示的手和手腕创建了一个干净的面罩。
视觉管道
在创建蒙版后，系统将其传递给视觉管线。 第一阶段使用蒙版从图像中去除无关的伪像。 接下来，分割区域以新图像为中心以消除平移方差。 随后，应用对比度增强，去噪和锐化滤波器的直方图均衡来增强骨骼。 最终的预处理图像如图4所示。
图像样本补丁大小和步幅选择
寻找图像补丁大小和步幅的最佳组合，以便在预处理引擎中获得最佳掩膜生成。 对于步幅（2,4,8,16）和图像斑块大小（16×16,24×24,32×32,40×40,48×48,56）的所有组合显示超过（mIoU）结果的平均交叉点×56,64×64）。 b代表预测和基本事实二进制映射，其中单个案例的交叉点联合（IoU）方程。 通过对所有280个测试案例的IoU值的算术平均值计算mIoU
分类CNN
深CNN由交替的卷积层和池层组成，以从输入图像学习分层的分层和代表性抽象，然后是完全连接的分类层，然后可以利用从较早层提取的特征向量进行训练。 他们在许多计算机视觉任务中取得了相当的成功，包括对象分类，检测和语义分割。 许多创新的深度神经网络和新颖的训练方法在图像分类任务中表现出色，尤其是在ImageNet竞赛中[ 13,14,15 ]。 自然图像分类的快速推进是由于可用的大规模和全面注释的数据集，如ImageNet [ 16 ]。 然而，像ImageNet一样在这样的规模和相同的质量注释下获取医学数据集仍然是一个挑战。 由于患者隐私条例的限制，医疗数据无法轻易访问，而图像标注需要训练有素的人力专家进行繁琐而费时的工作。 医学成像领域中的大多数分类问题都是细粒度识别任务，它们使用局部区分特征对同一类中高度相似的出现物体进行分类。 例如，骨骼年龄通过骨骺宽度相对于不同指骨的干骺端，腕骨外观和桡骨或尺骨骺融合的进展来评估，但不通过手和手腕的形状来评估。 与基本水平识别相比，子类别识别任务更具挑战性，因为更少的数据和更少的识别特征是可用的[ 17 ]。 细粒度识别的一种方法是转换学习。 它使用来自大规模数据集的训练有素的低级知识，然后对权重进行微调以使网络专用于目标应用程序。 这种方法已被应用于与大规模ImageNet相似的数据集，如牛津花[ 18 ]，加州理工大学鸟类[ 19 ]和狗品种[ 20 ]。 尽管医学图像与自然图像有很大不同，但通过使用在大型数据集上训练的通用滤波器库和调整参数以呈现专用于医疗应用的高级特征，转移学习可能是一种可行的解决方案。 最近的研究[ 21,22 ]已经证明了通过使用新数据集对几个（或全部）网络层进行微调，从普通图片向医学成像领域转移学习的有效性。
转移学习的最优网络选择
根据可训练的参数数量，单个推断的计算要求和ImageNet验证数据集中的单作物前1个准确性，对三个候选转移学习网络进行比较
我们用于本研究的 GoogLeNet网络拓扑结构。 b GoogLeNet使用的初始模块包含六个不同内核大小的卷积层和一个池化层。 所有结果输出连接成一个输出向量
培训细节
我们从Caffe动物园中检索了一个预训练的GoogLeNet模型[ 25 ]，并将网络细化为医学图像。ImageNet由彩色图像组成，GoogLeNet的第一层过滤器相应地包含三个RGB通道。 然而，手部X光片是灰度的，只需要一个通道。 因此，我们通过采用预先存在的RGB值的算术方法将滤波器转换为单个通道。 我们确认转换的灰度滤波器匹配相同的一般滤波器模式，主要由边缘，角落和斑点提取器组成。 使用预训练模型初始化网络后，我们的网络进一步训练，使用SGD对超过100个超级参数的9个不同组合的100个时期进行训练，最小批量为96，包括基础学习率（0.001,0.005,0.01）和伽马值（ 0.1,0.5,0.75），结合动量项0.9和0.005的重量衰减。 学习率是一个控制神经网络训练过程中的权重和偏差变化率的超参数，它被伽玛值减少了三个步骤，以确保稳定收敛到损失函数。 确定最佳学习率是具有挑战性的，因为它随着数据集和神经网络拓扑的内在因素而变化。 为了解决这个问题，我们使用NVIDIA Devbox [ 26 ]对广泛的网格搜索来优化超参数组合，以找到最优的学习速率时间表。
防止过度配合（数据增强）
研究中使用的实时数据增强方法总结
方法 | 范围 | 合成图像的数量 |
|---|---|---|
回转 | -30°≤旋转角度≤30° | 61 |
调整 | 0.85≤宽度<1.0,0.9≤高度<1.0 | 150 |
剪断 | -5°≤x角≤5°，-5°≤y角≤5° | 121 |
像素变换 | α*像素+_β，（0.9≤α≤1.0,0<β≤10） | 100 |
结果
预处理引擎
预处理的每个阶段的10个示例，如“ 预处理引擎 ”部分中的输入射线照片所述。 图像已被转换为正方形以保持一致的布局。 b具有一致的灰度基础和图像大小的标准化图像。c手部（ 白色 ）和非手部（ 黑色 ）类别的标签贴图。 d生成用于分割的蒙版。 e最终预处理图像。
分类CNN
微调的最佳深度
CNN测试的准确性与实时数据增强使用不同风格的培训。 “从零开始训练”方法通过随机权重初始化训练CNN。 其他方法通过增量更新每个完全连接（fc）图层的权重从inception5到conv1，对ImageNet预训练CNN进行微调，详见图6
测试精度
表现四种不同的方法（M1-M4）训练女性（ a ）和男性（ b ）骨龄评估。 M1从头开始训练CNN，对原始图像进行随机加权初始化，下采样为224×224像素。 M2包含来自自动预处理引擎的图像。 M3除了包含M2之外，还包含用于改善网络泛化的综合生成的图像。 M4在预先处理的图像上对数据增强打开的ImageNet预培训CNN进行微调。 “正确”对应于模型的预测与基本事实相同的情况。 “1年内”和“2年内”包括网络预测分别在1年和2年内的情况。 另外，报告了四种不同模型的均方根误差（RMSE）和平均平均精度（mAP），以确定每个模型的强健性和良好表现
可视化
注意地图
在四个主要骨骼成熟阶段：青春期前，青春期早中期，青春期后期和青春期后阶段，女性（ 上排 ）和男性（ 下排 ）注意力图的示例[ 10 ]。 婴儿和幼儿类别被排除在外。仔细选择了六个代表性的关注地图来代表每个类别的总趋势。 青春期前：女性2-7岁，男性3-9岁。 b青春期早中期：女性7-13岁，男性9-14岁。 c青春期后期：女性13-15岁，男性14-16岁。 d青春期后：15岁以上，女性17岁以上，男性
讨论
与以前的作品比较
总结和比较自动化BAA的先前尝试：数据集，方法，显着特征及其局限性
数据集 | 方法 | 特征 | 限制 | |
|---|---|---|---|---|
[ 29] | 24个GP女性图像 | 筛; SVD完全连接NN | 使用SVD描述SIFT的固定尺寸特征矢量 | 用有限的数据进行培训和验证;对实际图像的鲁棒性不足 |
[ 30] | 来自[ 31 ]的180张图像 | Canny边缘检测模糊分类 | 关于腕骨的形态学特征 | 不适用于7岁以上的儿童 |
[ 32] | 来自[ 31 ]的205张图像 | Canny边缘检测模糊分类 | 关于腕骨的形态特征（Hamate Capitate） | 不适用于女性5岁以上的儿童和男性7岁以下的儿童 |
[ 33] | 1559张图片来自多个来源 | AAM PCA | 关于RUS骨骼的形状，强度和质地的特征 | 用作输入的年代久远的图像中易受噪声过大的影响 |
我们的工作 | MGH的8325张图片 | 深度CNN转移学习 | 数据驱动，自动提取功能 | |
迄今为止最成功的尝试是BoneXpert [ 33 ]，这是一种被批准在欧洲使用的唯一一款软件医疗设备，也是自动化BAA的首次商业实施。 BoneXpert利用生成模型（主动外观模型（AAM））自动分割手部和腕部的15根骨骼，然后根据形状，强度和纹理特征确定GP或TW2骨龄。 尽管BoneXpert报告了自动BAA的相当准确性，但它有几个关键限制。 BoneXpert不直接确定骨龄，因为预测取决于年龄和骨龄之间的关系[ 29 ]。 该系统非常脆弱，并且会在噪音过大时拒收X光片。 之前的研究报告称，BoneXpert拒绝了5161人中的235人（4.5％）[ 34 ]。 最后，BoneXpert不利用腕骨，尽管它们含有幼儿的区别特征。
总之，以前所有的自动化BAA都是基于手工制作的功能，降低了算法从泛化到目标应用程序的能力。 我们的方法利用预先训练的深度CNN的传输学习，自动从ROI上的所有骨骼中提取重要特征，ROI通过检测CNN自动分割。 不幸的是，所有先前的方法使用不同的数据集并提供其实施和参数选择的有限细节，因此不可能与先前的常规方法进行公平比较。
如何改进系统？
分类精度
本研究中的训练模型在女性和男性队列的2年内（> 98％）和1年内（> 90％）取得了令人印象深刻的分类准确性。 未来的改进领域比比皆是。 我们计划使用注意力分析图和迭代放射学家反馈的见解来指导进一步的学习并提高预测的准确性。 关注地图揭示了与领域专家用来执行传统BAA相似的关键区域; 但是，该算法是否使用与领域专家完全相同的特征还不确定。 相反，这种可视化方法仅揭示图像的重要区域是相似的。 CNN可以使用尚未知的功能来执行恰好在相同区域中的精确细粒度分类。 需要进一步调查以确定骨形态学是否是CNN用于BAA的。
然而，该算法仍有改进的余地，能够以更快的解释时间提供更准确的BAA。 我们将原生DICOM图像下采样为8位分辨率jpegs（224×224），以提供更小的矩阵尺寸并使用基于GPU的并行计算。 未来，使用具有更大矩阵大小的原生14位或16位分辨率图像可能会提高算法的性能。
另一种方法可能是开发一种针对BAA优化的新型神经网络架构。 最近的高级网络，如GoogLeNet [ 14 ]，VGGNet [ 15 ]和ResNet [ 35 ]，包含很多层次 - 16到152，并且由于我们的训练图像数量相对较少，所以会出现过度拟合的风险。 创建一个新的网络拓扑可能是一个更好的BAA方法，比使用传输学习更有效。 这需要将来的系统研究来确定BAA的最佳算法，超出了本文的范围。
最后，我们需要重新考虑从报告中获得的骨骼年龄可能不一定反映实际情况，因为BAA本质上是基于人类专家的主观分析。 在一些放射学报告中，骨龄被记录为单个数字，数字范围，甚至不在原始GP图谱中的时间点。 另外，Greulich和Pyle的原始地图集[ 36 ]提供了一个给定年龄范围从8到11个月的标准偏差，反映了研究人群的固有差异。 因此，并不是所有的基本事实都可以被认为是正确的。 为了解决这个问题，可以通过迭代训练来增强算法，方法是根据报告中的置信度对训练图像应用不同的权重。
部署时间
拟议的BAA深度学习系统将用于临床环境，以更高效和更准确地执行BAA。 执行预处理图像的单个BAA大约需要10 ms。 然而，平均需要1.71秒才能在分类前对图像进行裁剪，分割和预处理。在分割之前，大部分时间都是通过构建标签地图来消耗的。 通过利用有选择性的搜索来处理只有合理的感兴趣区域的时间可以减少[ 37 ]。 此外，不是保留长宽比并创建512×512像素图像，而是将图像变形为较小的矩阵大小，以最终输出图像质量为代价减少分割所需的计算时间。 最佳平衡需要系统研究，超出了这项工作的范围。 虽然预处理和BAA的所有阶段都不能实时进行（<30 ms），但与传统BAA相比，净解释时间（<2 s）仍然更快，范围从1.4到7.9 min [ 38 ]。
临床应用
图1详细介绍了放射科医师对传统BAA的处理过程以及提出的自动生成报告的全自动BAA系统。放射科医师通常将患者的X光片与G＆P图谱中的参考图像进行比较，这是一项重复且耗时的任务。 由于骨龄是根据主观比较来评估的，所以评估者间的差异性可能相当大。 因此，我们的系统具有另一个主要优势：它可以减少特定检查的观察者间差异。 重复向CNN呈现相同的X光照片总是会导致相同的BAA。
我们的工作流程向放射科医师展示了G＆P地图集中相关的一系列图像，并提供了算法认为最佳匹配的概率估计。 放射科医师然后选择他或她认为哪个图像是最准确的BAA，从而触发系统创建标准化报告。 该系统可以无缝嵌入到报告环境中，从而提供结构化数据，从而提高报告给EMR的健康数据的质量。
限制
尽管我们的系统在改善工作流程，提高质量和速度解释方面有很大的潜力，但还有一些重要的限制。 排除0-4岁的人略微限制了该系统对所有年龄段的广泛适用性。 鉴于10年的加入仅包括590名0-4岁的患者（占总查询的5.6％），考虑到该年龄段患者的相对稀少性，这种限制被认为是可以接受的。 最后，通过向数据集添加更多的射线照片，我们希望将我们的系统扩展到所有年龄段。
另一个限制是我们使用基于整数的BAA，而不是每6个月提供一次时间点。 这不幸是GP方法固有的。 原始地图集没有提供一致的时间分配年龄，而不是在快速增长期间，还有额外的时间点。 鉴于年龄范围的不断变化，这也使得训练和临床评估变得困难。 这是多个其他人试图纠正的问题，例如Gilsanz和Ratib在这方面的工作与数字骨骼成熟图，它使用来自高加索儿童的理想化图像提供从8个月到18岁的29个年龄组[ 10 ]。 虽然他们的地图集比GP地图集更加一致，但由于没有广泛的临床应用而存在严重的局限性，因此限制了我们随后可用于机器学习的可用培训数据。
由于我们的队列在低于年度年龄测定的决定方面效力不足，因此我们选择将年龄报告为“X年6个月”的情况下的年龄层保持一致的方法来处理所有中间时间点以及年龄年龄事实自然计数与地板。但是，这可能会引入错误。 为了解决这个问题，通过使用选择性圆整的案例来解决这个问题，大量案例，更高分辨率的图像或更高功率的计算机系统可以找到最佳设置组合，这超出了本工作的范围，但是这是一个重要的未来方向。
最后，一个重要的考虑因素是观察者间变异性的程度。 有限的直接可比数据可以在关于BAA中观察者间变异性的文献中获得。 英国注册服务机构使用Greulich和Pyle评估了50幅图像的估计值为0.96年，而Tanner自己的出版物显示，这表明使用TW2系统手动解释导致差异大于1阶段，时间范围为17％到33％[ 38,39,40 ]。 20世纪90年代后期，由南加州大学的图像处理和信息学实验室编制的数字手册[ 31 ]提供了手部X光片最全面的开放数据集，并由两名评估者进行评估。 该系列中的所有射线照片均由两位评分员评分，总体RMSE为0.59岁-0.54岁，女性为0.57岁，所有5至18岁的儿童为0.66岁。 韩国最近发表的一项研究报道，GP方法[ 41 ]的观察者间变异为0.51±0. 44年 。 这些值为人类观察者间变异性提供了基线; 然而，他们可能低估了观察者间变异的真实程度。 我们的女性0.93年和男性0.82年的数值可以与这些报告数值的上限相提并论，我们的系统不会拒绝畸形图像。 尽管我们的数据集确实提供了一个丰富的资源，可以对多位评估者和经验水平进行观察者间变异性的严格评估，但执行此类分析超出了本工作的范围，并且将作为未来检查的一部分来执行，以帮助指导系统性能。
结论
我们创建了一套完全自动化的深度学习系统，可以自动检测和分割手部和手腕，使用预处理引擎对图像进行标准化，使用微调的CNN执行自动化BAA，并生成结构化的放射学报告，由放射科医生做出最终决定。 该系统自动标准化所有不同格式，供应商和质量的手部X光片，作为未来模型增强的训练数据集，并在女性和男性队列中获得2年内98.56％和1年内92.29％的良好平均BAA准确性。 我们确定训练好的算法评估BAA的手部和腕部的相似区域，就像人类专家通过注意力图所做的那样。 最后，我们的BAA系统可以部署在临床环境中，通过显示G＆P地图集的三到五个参考图像，显示我们的放射科医生的自动BAA，通过一键式结构化报告生成来确定最终年龄。
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