了解癌症免疫逃逸的关键——从三E模型到三C框架

癌症一直是人类健康的重大挑战之一，随着科学的发展，我们对癌症与免疫系统相互作用的了解也逐渐加深。近年来，关于癌细胞如何逃避人体免疫系统的研究取得了重大突破，帮助我们理解为何癌症能够成功“躲过”免疫攻击并持续生长。

在Cancer Cell最新的一篇综述The hallmarks of cancer immune evasion中，研究者们基于既有的**“三E”模型**，进一步提出了一个新的**“三C”框架**，详细阐述了癌细胞免疫逃逸的具体机制。

三E模型：免疫消除、平衡和逃逸

首先，了解癌症免疫逃逸的经典理论，我们要从**“三E”模型**开始。该模型由Dunn等人在2002年提出，描述了癌症与免疫系统之间的三阶段交互：

免疫消除（Elimination）：在癌症早期，免疫系统能够识别并消除体内的变异细胞。此时，T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫效应细胞会积极清除这些潜在的癌细胞，防止肿瘤的发生。

免疫平衡（Equilibrium）：虽然大部分癌细胞被消除，但有些细胞可能会在免疫系统的监视下存活下来，处于一种动态平衡中。此时，癌细胞的增殖被免疫系统控制，肿瘤不会继续扩展，但也未被彻底根除。

免疫逃逸（Escape）：随着时间的推移，某些癌细胞会通过基因突变或表观遗传改变，获得逃避免疫系统的能力，最终打破平衡，进入快速生长和扩散的阶段。这就是为什么许多癌症在晚期时更难以治疗，因为它们已经成功规避了免疫系统的攻击。

三C框架：伪装、胁迫和细胞保护

虽然三E模型为我们提供了关于癌细胞免疫逃逸的整体概念，但它并未深入揭示癌细胞是如何在分子层面上实现这些逃逸的。为了解释这一过程的复杂性，Galassi等人在最新的综述中提出了一个更加精细的**“三C”框架**，将癌细胞逃避免疫系统的具体策略归纳为伪装、胁迫和细胞保护三大类。

1. 伪装（Camouflage）

• 抗原处理和呈递缺陷：癌细胞通过遗传或表观遗传机制导致抗原处理和呈递（APP）机器故障，从而躲避免疫系统的识别。例如，MHC分子或B2M的突变或表观遗传沉默。
• 趋化因子分泌不足：癌细胞分泌的趋化因子不足，导致免疫效应细胞无法有效招募到肿瘤部位。例如，某些肿瘤通过下调CXCL10的表达来减少T细胞的浸润。
• 间质屏障形成：肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和转化生长因子β（TGF-β）促进间质反应，形成物理屏障阻止免疫细胞进入肿瘤内部。

2. 胁迫（Coercion）

• 免疫抑制性配体表达：癌细胞表达PD-L1等免疫抑制性配体，与免疫效应细胞上的PD-1等受体结合，抑制其功能。例如，在多种肿瘤中观察到PD-L1的高表达与免疫逃逸和不良预后相关（。
• DAMP信号抑制：癌细胞通过抑制损伤相关分子模式（DAMP）信号来减弱免疫系统的激活。例如，HMGB1的释放减少导致免疫反应的减弱。
• 免疫抑制性代谢产物释放：癌细胞释放乳酸、腺苷等免疫抑制性代谢产物，抑制免疫细胞的功能。例如，乳酸通过酸化肿瘤微环境来抑制T细胞的活性和增殖。

3. 细胞保护（Cytoprotection）

• 机械性质变化：癌细胞通过改变细胞机械性质来抵抗免疫效应分子的杀伤作用。例如，某些肿瘤细胞因细胞软度增加而抵抗穿孔素介导的杀伤。
• 细胞死亡信号缺陷：癌细胞通过缺陷的细胞死亡信号通路来抵抗凋亡和坏死，从而逃避免疫清除。例如，FAS的下调或突变导致癌细胞对FasL介导的凋亡产生抗性。
• 自噬激活：癌细胞通过激活自噬来抵抗免疫攻击。例如，自噬在降解免疫原性物质和促进肿瘤生存中发挥作用。

新颖治疗策略

• 免疫检查点抑制剂：针对PD-1/PD-L1等免疫检查点的抗体疗法已在临床上取得显著疗效。
• CAR-T细胞疗法：通过基因工程改造T细胞来特异性识别并杀死癌细胞。
• 重组细胞因子和TLR激动剂：通过外源性给予细胞因子或TLR激动剂来增强免疫系统对肿瘤的响应。
• 多机制联合治疗：强调同时靶向多种免疫逃逸机制的重要性，以提高免疫治疗的疗效（例如，联合使用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂）。

总结：未来癌症治疗的新方向

通过将癌症免疫逃逸的机制归纳为三C框架，研究者们不仅帮助我们更加清晰地理解了癌细胞如何规避免疫监视，还为未来癌症的治疗提供了新的思路。阻止癌细胞的伪装、解除癌细胞对免疫系统的胁迫以及削弱其自我保护机制，将是未来癌症免疫治疗的重要突破口。

无论是针对免疫系统的细胞治疗，还是改进现有的免疫检查点抑制剂，这些新发现都为开发更有效的治疗手段奠定了基础。希望在不久的将来，这些研究成果能够真正应用到临床治疗中，帮助更多的癌症患者战胜疾病。

参考文献：

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002.
Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011.
Galassi C, Chan TA, Vitale I, Galluzzi L. The hallmarks of cancer immune evasion. Cancer Cell. 2024.