水凝胶和皮肤再生有关系？那它是什么玩意儿？

大家好，今天我们来聊聊皮肤再生与水凝胶的关系。这篇《Hydrogel-Based Skin Regeneration》是发表于《International Journal of Molecular Sciences》上的一篇文章。皮肤作为人体最大的器官，其伤口愈合至关重要，但传统治疗方法有局限性。组织工程为解决这一问题提供了新思路，其中水凝胶因其独特性质在皮肤组织工程中具有重要意义。它能模仿细胞外基质，有利于细胞生长和组织再生。本文将深入探讨水凝胶的相关内容，包括其在伤口愈合中的作用、聚合物选择、制备方法等，希望能让大家对水凝胶有更全面的了解。

*本文只作阅读笔记分享*

一、引言

皮肤是人体最大的器官，由表皮、真皮和皮下组织三层组成。每年有许多人需要进行皮肤组织缺陷的治疗，然而传统的治疗方法难以成功复制细胞外基质的微环境。组织工程的出现为皮肤组织再生带来了希望，其中水凝胶支架因其独特的性质在该领域具有重要意义。

二、伤口愈合过程

皮肤溃疡通常是由于皮肤结构完整性的破坏，根据组织损伤的程度，伤口可分为浅表性和深度性。伤口愈合是一个复杂的过程，包括止血、炎症、增殖和重塑四个阶段。

例如，在止血阶段，血小板会在受损血管壁周围聚集形成血小板栓，同时纤维蛋白形成血凝块。在炎症阶段，由血小板释放的生长因子引发，中性粒细胞和巨噬细胞会对抗细菌并分解坏死组织。增殖阶段包括细胞外基质沉积、新血管形成、肉芽组织形成和上皮生成，最终实现伤口闭合。在重塑阶段，肉芽组织会参与各种细胞类型和基质成分的相互作用，逐渐演变成瘢痕组织，血管减少。

三、皮肤伤口的治疗方法

有效的伤口治疗对于防止细菌感染和加速伤口愈合至关重要。在非愈合伤口如糖尿病伤口中，初始愈合阶段被破坏，导致伤口进展为慢性。在大烧伤伤口中，由于皮肤组织的大量损失或由于组织坏死而无法形成临时的细胞外基质矩阵，正常愈合受到阻碍。

因此，临床干预通常包括提供人工基质，如伤口敷料或皮肤移植，以作为临时矩阵并帮助愈合过程。研究人员致力于开发各种类型的伤口敷料材料或皮肤替代品，以模拟愈合伤口的微环境。

四、伤口愈合和皮肤再生的最新策略

成功的皮肤组织修复在生物学和医疗保健中具有挑战性，创新和高效的治疗方法正在不断发展，以促进皮肤组织的完全修复，减少并发症和成本。

近年来，组织工程的研究重点是创建增强伤口愈合和再生修复特性的结构，引导细胞行为，有效修复受损皮肤。例如，通过使用功能化支架与生物活性物质如生长因子、抗菌剂、生物活性纳米颗粒或脂质体、细胞结合肽和其他特定添加剂整合，以促进化学通信。

五、用于伤口愈合的水凝胶

水凝胶是一种具有亲水性质的三维聚合物网络，能够在其结构中保留大量水分，同时保持其形状，具有生物相容性、可生物降解和良好的特性。除了覆盖伤口，水凝胶还能加速皮肤的愈合过程。

六、水凝胶的聚合物选择

伤口愈合受多种外部因素影响，选择合适的材料至关重要，其中生物相容性是关键因素之一。皮肤组织工程中使用的水凝胶聚合物可分为天然、合成、杂化和仿生四种类型，每种类型都有其独特的性质和优势。

七、天然聚合物

胶原蛋白：广泛分布于哺乳动物组织中，如皮肤、软骨、肌腱和韧带等，在生物材料中应用广泛，具有促进细胞粘附和增殖、生物相容性好、低免疫原性、止血快和可生物降解等优点。例如，Ying等开发了一种基于胶原蛋白的可注射水凝胶敷料，该敷料显著加速了血管的形成、上皮形成、胶原蛋白沉积和伤口愈合的自然过程。

壳聚糖：通过甲壳素的部分脱乙酰化获得，具有生物相容性、生物降解性和抗菌活性等多种有益性质，可转化为多种配方，如纳米颗粒、纳米纤维、支架、水凝胶、膜和薄膜等。例如，Wu等人开发了一种含有生物玻璃（BG）作为生物活性成分的壳聚糖 / 海藻酸盐水凝胶敷料，能够保护皮肤伤口免受细菌感染，维持愈合环境的适当湿度。

透明质酸（HA）：是细胞外基质的重要组成部分，具有多种生理性质，如结构支持、空间填充、润滑、保湿等，在伤口愈合中发挥着重要作用，能够增强间充质和上皮细胞的迁移和分化，促进血管生成和胶原沉积。例如，Hu等人的研究表明，通过透明质酸和ε-聚嘧啶的静电自组装配制了一种伤口敷料。这种可注射敷料展示了自我修复的能力以及抗菌作用。

明胶：是一种天然蛋白质，来源于胶原蛋白的水解，具有丰富的精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）序列，有利于细胞附着和再生，在生物医药应用中受到关注。例如，Xu 等人设计了一种使用紫外交联的甲基丙烯酸酯化明胶（GelMA）和丝素蛋白（SilMA）的 3D 生物打印水凝胶贴片，能够加速急性伤口愈合。

海藻酸盐：是一种亲水和阴离子多糖，具有形成凝胶、吸收蛋白质、与生物组织相容、保持水分、自然降解和具有粘弹性等优点，是当代伤口敷料的理想材料。例如，Wang 等人开发了一种由海藻酸钠和富含血小板的血浆（PRP）制成的双网络水凝胶，能够促进细胞增殖、血管生成和伤口闭合。

葡聚糖：在组织再生研究中具有重要作用，因其具有良好的生物相容性、生物降解性、低毒性和理想的释放特性，可用于开发水凝胶支架。例如，Du 等人展示了一种新型改性壳聚糖（hmCS）和氧化葡聚糖水凝胶之间的疏水相互作用，该水凝胶具有理想的形态、粘弹性、无毒性和生物粘附性，在修复皮肤组织缺陷方面具有巨大潜力。

纤维蛋白：在皮肤再生中起着关键作用，通过酶促反应在凝血级联中形成，能够稳定血小板栓，促进生长因子的释放，刺激成纤维细胞的增殖、迁移和细胞外基质的产生，与多种细胞类型和细胞外基质蛋白相互作用。例如，Xu 等人开发了一种创新的颗粒冻干血小板富集纤维蛋白负载的聚乙烯醇水凝胶支架，作为皮肤组织再生中理想的伤口敷料材料，能够促进颗粒组织形成、再上皮化和血管重建。

丝素：在纺织工业中闻名已久，在医学中也用作缝线，具有良好的生物相容性、可调的降解速率和优异的机械性能，在生物医药应用中，如药物/蛋白质/基因输送和组织工程中具有广泛的应用潜力。例如，Fathi 等人开发了一种含有壳聚糖、PVA 和丝素的混合纤维支架，能够促进伤口愈合和皮肤组织再生。

八、合成聚合物

聚乙烯二醇（PEG）：具有优异的水化能力、环境惰性、低蛋白吸收、细胞激活和附着少、无毒和强生物相容性等特点，可作为纳米颗粒和药物的有效载体。

聚多巴胺（PDA）：多巴胺在碱性 pH 水溶液中氧化形成，具有抗氧化能力，其多个儿茶酚基团可模仿粘附蛋白，使 PDA 具有组织粘附性，可用于开发自粘附敷料。

聚丙烯酰胺（PAM）：具有优异的机械和生物特性，以及集体行为能力，在组织工程水凝胶支架的设计中非常有价值。

聚乙烯醇（PVA）：是一种水溶性聚合物，具有良好的生物降解性、生物相容性和无毒性，在皮肤伤口愈合中具有应用前景，例如可作为临床止血剂，还可通过多种方法交联制成水凝胶敷料。

羧甲基纤维素（CMC）：在解决全球皮肤伤口愈合挑战中起着关键作用，其出色的肿胀和机械性能使其成为开发双层水凝胶支架的重要材料。

卡波姆：具有出色的凝胶性能，对组织工程中水凝胶的开发具有重要意义，在慢性伤口治疗中能够加速愈合过程。

九、杂化水凝胶

杂化水凝胶结合了天然和合成聚合物的优点，通过加入活性纳米填料可引入额外的性能，在皮肤组织工程中受到广泛关注。

十、仿生水凝胶

仿生水凝胶使用与天然细胞外基质化学组成、结构或功能相似的聚合物材料制成，不仅反映其结构和组成，还模仿其生化功能。

十一、水凝胶的制备

水凝胶可通过物理交联或化学交联方法制备，交联方法的选择会显著影响水凝胶的凝胶化速率和性能。

物理交联：

在温和环境条件下发生，源于氢键和极性键等物理力，通常具有良好的生物相容性和降解性，但机械性能相对较低，稳定性差。

例如，通过离子相互作用，藻酸盐分子中的负电荷-COO-可与Ca2+和Ba2+离子结合形成交联水凝胶。Rezvanian 等人开发的藻酸盐-果胶水凝胶薄膜通过离子交联与辛伐他汀连接，增强了机械强度、伤口液体吸收和药物释放性能。

通过氢键相互作用，Jian等人设计的多功能粘合剂水凝胶敷料具有强生物活性和生物相容性，敷料中的氢原子与氮、氧或氟等电负性原子形成氢键，有助于伤口闭合和防止外部入侵。

通过自组装，Wang等人生产的由两亲性氨基酸肽 RADA16 自组装形成的多孔水凝胶，能够促进皮肤附件的再生，并在干细胞移植和组织工程中具有潜在应用。

化学交联：

通过化学键连接聚合物链，形成复杂的网络结构，包括 Michael 加成反应、Schiff 碱反应、自由基聚合、点击化学和酶介导交联等多种反应。

例如，Giano 等人利用聚-右旋糖醛酸（PDA）和聚乙烯亚胺（PEI）通过 Schiff 碱交联制备的水凝胶具有抗菌性能和组织粘附行为。

Hu 等人使用蓝光诱导光交联和 Schiff 碱反应制备的双交联o-亚硝基苯甲醛改性明胶（GelNB）/ 壳聚糖甲基丙烯酸酯（CSMA）壳聚糖水凝胶具有良好的生物相容性，能够促进全层伤口的愈合。Zhou 等人通过 Diels - Alder 反应将抗菌咪唑聚离子液体结合到水凝胶网络中，用于伤口愈合应用。

参考文献

Arabpour Z, et al. Hydrogel-Based Skin Regeneration. Int J Mol Sci. 2024 Feb 6;25(4):1982.