Banoxantrone dihydrochloride 是一种新型生物还原剂 |MedChemExpress (MCE)

CAS：252979-56-9

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生物活性：Banoxantrone dihydrochloride 是一种新型生物还原剂，可以还原为稳定的 DNA 亲和化合物 AQ4，它是一种有效的拓扑异构酶 II 抑制剂。  

体外：Banoxantrone (AQ4N) 可以在缺氧环境中还原为稳定的 DNA 亲和剂 AQ4。 AQ4 是一种有效的拓扑异构酶 II 抑制剂，能够破坏在辐射损伤肿瘤氧合良好的细胞后募集到细胞周期中的细胞[1]。在 9L 大鼠胶质肉瘤和 H460 人非小细胞肺癌细胞培养物中，Banoxantrone 在缺氧条件下的细胞毒性比常氧条件下高 8 倍以上，但对其他 11 种人癌细胞系则不然。 DT-心肌黄酶蛋白水平和巴诺蒽醌化学敏感性在整个癌细胞系组中的相关性很差，而巴诺蒽醌化学敏感性不受 DT-心肌黄酶抑制剂的影响[2]。 Banoxantrone 是一种双 N-氧化物，通过两个连续的双电子还原还原为叔胺 AQ4，这是一种对需氧和缺氧细胞均有效的细胞毒剂。 AQ4，而非 AQ4N，以高亲和力嵌入 DNA 中，生成稳定持久的复合物，可抑制拓扑异构酶 II 并导致 DNA 损伤和细胞死亡[3]。

体内：Banoxantrone (200 mg/kg) 显着增强由辐射引起的肿瘤生长延迟。当以单次剂量 (12 Gy) 和多次分割方案 (5x3 Gy) 进行放疗时，就会发生这种情况。一项对巴诺蒽醌 (AQ4N) 给药时间安排的研究表明，可以在很长一段时间内产生最大效果（给药前 4 天至放疗后 6 小时）。这些结果表明，Banoxantrone 作为生物还原药物具有巨大的潜力[1]。 banoxantrone 细胞毒性体内 的激活需要比通过血管扩张或抗血管生成药物治疗[2] 容易实现的更广泛或更长时间的肿瘤缺氧。因此，将巴诺蒽醌纳入常规化放疗方案以肿瘤的含氧和缺氧区域为目标，并有可能提高治疗的有效性。单剂量 60 mg/kg banoxantrone 可增强 RT112（膀胱）和 Calu-6（肺）异种移植物对顺铂和放射治疗的反应。 Banoxantrone 将提高临床前模型中放化疗的疗效[3]。

激酶试验：切除未经处理的 T50/80 肿瘤（几何直径 (GMD) 为 6.5-9.0 毫米），并在冰冷的磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 中通过机械破碎轻轻分解。通过 40μm 筛网过滤制备单细胞悬浮液。然后将其离心并重悬于含有 10% 胎牛血清 (FCS) 的 Eagle's 基本培养基 (EMEM) 中，浓度为 106 个细胞/mL。细胞 (20 mL) 置于 125 mL 橡胶密封玻璃瓶中。通气 2 小时在 37°C 下提供良好的氧合条件，即 95% 空气/5% 二氧化碳或低氧条件 95% N2/5% CO2。在此期间的最后 90 分钟通过注射添加 Banoxantrone (AQ4N) (20μM)。密封盖。洗掉药物并将细胞重悬于新鲜培养基中。为了分析 DNA 损伤，在此过程后 0 至 96 小时的不同时间处理等分试样（105 个细胞）。以评估维持切除的肿瘤细胞的效果在培养中，样品也在上述培养基中于37°C、95%空气/5%CO2下维持24小时。然后收获在悬浮液中生长的细胞并将其放入玻璃瓶中并进行上述实验。每个实验进行两次并汇总结果[1]。

动物体内实验:小鼠[1] 使用T50/80荷瘤小鼠。这些实验是在肿瘤几何直径 (GMD) 达到 6.5-9.0 毫米时进行的。 Banoxantrone (AQ4N) 以 200 mg/kg 的剂量单次腹膜内注射给药。该药物在单剂量 12 Gy 的 X 射线照射前 30 分钟给药（300 kVp 西门子 Stabilipan，剂量率为 2.56 Gy min-1）。治疗后多次切除肿瘤并置于冰上。如上所述，在冰冷的 PBS 中制备单细胞悬浮液。离心后，将细胞稀释在含有 10% FCS（1x106 细胞/mL）的冷 EMEM 中。 100 μL 该悬浮液的等分试样用于彗星测定。该程序是在照射后 0 至 120 小时的不同时间间隔切除的肿瘤上进行的。结果来自三个单独的实验。

参考详情：www.medchemexpress.cn/Banoxantrone_dihydrochloride.html

参考文献：

[1]. Manley E Jr, et al. Impact of tumor blood flow modulation on tumor sensitivity to the bioreductive drug banoxantrone. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Feb;344(2):368-77.

[2]. Williams KJ, et al. In vivo activation of the hypoxia-targeted cytotoxin AQ4N in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2009 Dec;8(12):3266-75.

[3]. Hejmadi MV, et al. DNA damage following combination of radiation with the bioreductive drug AQ4N: possible selective toxicity to oxic and hypoxic tumour cells. Br J Cancer. 1996 Feb;73(4):499-505.