抗TACE抗体作用机制的研究

摘要：本文研究了抗体MEDI3622与TACE(tumor necrosis factor-a converting enzyme)相互作用的机制。文章通过DS中的抗体建模模块构建出抗体MEDI3622的三维结构，进而利用ZDOCK模块将MEDI3622与TACE进行对接，分析了MEDI3622与TACE的结合模式，并通过丙氨酸突变的方法验证了预测的模式，实验结果与计算结果一致，解释了抗体MEDI3622与TACE的作用机制。

同源建模（Homology modeling）是利用信息技术的手段，可以直接从蛋白的一级结构（氨基酸序列）预测蛋白质的高级结构（主要为三级结构）。人们可以通过使用一个或多个已知结构的蛋白（模板蛋白，template）来构建未知结构蛋白（目标蛋白，target）的空间结构。Discovery Studio为用户提供了一整套利用Homology Modeling方法自动预测蛋白质空间结构的工具。用户只需要提供蛋白质的氨基酸序列就可以轻松完成同源模型的构建及模型可信度评估的工作。

蛋白对接（ZDOCK/RDOCK）是ZDOCK是一种基于快速傅里叶转化相关性技术的刚性蛋白对接算法。算法中快速傅里叶转化相关性技术被用于搜索蛋白-蛋白系统的平动和转动空间。RDOCK是一种基于CHARMm的能量优化过程，用于优化ZDOCK所寻找到的蛋白-蛋白复合物的结合构型，并使用能量打分函数给这些结合构型打分。

抗TACE抗体作用机制的研究

ref：MABS 2016, VOL. 8, NO. 8, 1598–1605, IF= 5.165

链接：http://dx.doi.org/10.1080/19420862.2016.1226716

TACE(肿瘤坏死因子-一种转化酶，也称为ADAM17)是一种膜结合金属蛋白酶，负责病理意义上重要的底物的外域脱落。它最初被确定为肿瘤坏死因子-a的转化酶，后来也被证明可以催化多种表皮生长因子的释放，因此TACE成为治疗癌症的一个重要靶点。目前已经有很多的小分子抑制剂被报道出可以作用于TACE，但最终因小分子的脱靶毒性而失败。MEDI3622作为一种单抗可以特异性的与TACE结合，而且结合位点区别与小分子化合物的结合。本文通过DS中的抗体建模模块构建出抗体MEDI3622的三维结构，进而利用ZDOCK模块将MEDI3622与TACE进行对接，分析了MEDI3622与TACE的结合模式，并通过丙氨酸突变的方法验证了预测的模式，实验结果与计算结果一致，解释了抗体MEDI3622与TACE的作用机制。这些发现可能有助于发现和设计抗TACE的生物疗法

 

图一 抗体建模结果。

 

图二 ZDOCK结果以及丙氨酸突变实验验证结果

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