基于虚拟筛选，从头设计的方法对蛋白酪氨酸酶1B，4-噻唑啉酮类抑制剂的研究

摘要：本文主要通过虚拟筛选，从头设计以及分子动力学模拟的方式研究蛋白酪氨酸酶1B的全新的抑制剂。通过运用Discovery Studio中的CDOCKER方法，对ZINC数据库中的分子进行虚拟筛选，找到了一个股价分子ZINC99459，基于这个骨架分子，运用DS中的De nevo 模块设计出17个全新的4-thiazolinone衍生物，作为蛋白酪氨酸酶1B(PTP1B)的抑制剂，通过体外实验的方法进行验证，最终得到化合物comp7P，IC50=0.92um，进而分析了comp7P与PTP1B的相互作用模式，通过分子动力学模拟的方式在分子水平上解释了comp7P的作用机制。

分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

基于虚拟筛选，从头设计的方法对蛋白酪氨酸酶1B，4-噻唑啉酮类抑制剂的研究 

ref：Journal of Biomolecular Structure and Dynamics；IF=3.31

链接：doi.org/10.1080/07391102.2019.1664333

2型糖尿病(T2DM)是最常见的慢性疾病之一，伴有多种并发症，其特点是胰岛素抵抗。2015年，全球有超过4.15亿人患有糖尿病，其中T2DM影响了90-95%的糖尿病患者，预计到2040年，其患病率将超过全球成人人口的10%。因此，T2DM已成为威胁人类健康的严重危机，急需找到有效的治疗策略。胰岛素信号转导异常与T2DM的发病机制密切相关，蛋白酪氨酸磷酸酶1B (Protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)是一种非跨膜磷酸酪氨酸磷酸酶家族成员，研究表明PTP1B是胰岛素信号通路中的关键负调控因子。因此，PTP1B是治疗T2DM的潜在新药靶点。本文主要通过虚拟筛选，从头设计以及分子动力学模拟的方式研究蛋白酪氨酸酶1B的全新的抑制剂。通过运用Discovery Studio中的CDOCKER方法，对ZINC数据库中的分子进行虚拟筛选，找到了一个股价分子ZINC99459，基于这个骨架分子，运用DS中的De nevo 模块设计出17个全新的4-thiazolinone衍生物，作为蛋白酪氨酸酶1B(PTP1B)的抑制剂，通过体外实验的方法进行验证，最终得到化合物comp7P，IC50=0.92um，进而分析了comp7P与PTP1B的相互作用模式，通过分子动力学模拟的方式在分子水平上解释了comp7P的作用机制，为开发PTP1B抑制剂提供了更多的选择。

 

图一 全新抑制剂的设计路线

 

图二 Comp7p与PTP1B的相互作用模式

MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。以“数据自由，模型自由”为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上，实现模拟与AI需求的合并，为研发赋能。