细胞和基因治疗产品法律监管问题及伦理的研究

细胞和基因治疗产品法律监管问题及伦理的研究
第三章 细胞和基因治疗产品法律监管因素识别
本章主要以前文介绍为背景，详细分析细胞和基因治疗产品法律监管范围，使用德尔菲专家调查法，初步总结出法律监管的主要因素。
3.1德尔菲法的使用
3.1.1德尔菲法简介
德尔菲法是由赫尔姆和达尔克在20世纪40年代首创的，这种方法通过匿名和书面的方式，向专家征求意见，然后，通过协调员将专家在评价过程中各自提出的意见进行汇总和归纳之后，再反馈给专家。其实施的过程如下：
（1）将所要征求意见或预测的监管内容发送给所有专家，并给出问题的背景材料，之后专家以书面形式进行回复；
（2）根据所提供的材料，各个专家提出各自的意见；
（3）协调员收集各专家的意见后，再做汇总和对比，然后发送给专家。如此专家再对小组所有的匿名意见进行综合对比，进一步对自己的判断和意见进行修改；
（4）协调员再次收集并汇总全部专家的匿名意见后再次分发给专家，由专家做第二轮的意见修改。如此通过多轮专家意见的收集和再汇总匿名反馈给专家的过程，是德尔菲法的主要流程。不断重复进行这个过程，一般需要重复三到四轮，直到所有专家不再对自己的意见进行修改，也没有新增意见为止；
（5）综合处理专家的意见。
3.1.2德尔菲法的特点
归纳起来，德尔菲法具有如下形式和特点：（1）发函咨询。答询专家之间互不接触，从而使得专家们有较多的时间进行充分思考，对所提出的问题可以畅所欲言，自由地发表意见或评论。避免了专家会议受会场气氛、心理因素等条件的影响。（2）多轮答询和反馈。反馈是德尔菲法的核心，对每一轮专家答询的反馈结果，课题组织者都要进行认真汇总和整理，从而进一步提出问题，再反馈给每一位专家，以便专家们据此结果做出进一步判断。专家通过数轮反馈，意见会相对收缩、集中，从而形成综合意见。（3）定性评估定量化。专家们的意见表达要经过表格化、符号化、数字化的科学处理，因此而得出的结论便于统计分析。由于各项指标经过专家们多次反馈，又经课题组织者科学的数据处理，因而使得最后结论具有较强的可靠性。（4）所咨询的专家由课题组织者决定。选定的专家中许多高级专家往往参与国家重大决策的咨询或有关政策的制定。
德尔菲法的优势在于：（1）专家对问题有一定的时间准备，能保证对问题的思考比较成熟，并可以集各位专家之专长；（2）在征询意见的几轮反复中，专家能了解不同的意见，而经过不同的分析后提出的看法较为完善；（3）征询过程中用匿名方式进行，有利于各位专家敞开思想，独立思考，不为少数权威意见所左右；（4）对专家意见的汇总整理，采用数理统计方法，使定性的调查有了定量的说明，所得结论更为科学。德尔菲法的不足在于：（1）预测结果取决于专家对预测对象的主观看法，受专家的学识、评价尺度、生理状态及兴趣程度等主观因素的制约；（2）专家在日常工作中一般专业方向比较明确，容易在有限范围内进行习惯性思维，往往不具备了解预测问题全局所必需的思想方法。（3）专家对问题的评价通常建立在直观的基础上，缺乏严格的考证，因此专家的预测结论往往是不稳定的；（4）专家对发展趋势的预测用直观外推方法，对大大超乎现实的思想难以估汁。
不德尔菲法采用问卷调查的形式，以匿名方式反复征求专家意见，从而使预见工作者能够从中获得大量有关重大突破性事件的信息。其显著特点并不是追求答案的唯一性，专家完全自主自愿地回答问题。另外还有一个重要特征，它是集“探索法—What to Be”（又称“能力导向”）与“规范法—What Ought to Be”（又称“目标制”）两大方法论范式于一体的综合性“趋势预测”方法。
3.1.3德尔菲法实施流程
首先，组织建立德尔菲法的细胞和基因治疗产品法律监管关键因素研究专家小组。人体基因治疗起步于上世纪80年代，在短短的三十多年内就取得了令人瞩目的成就。生物治疗作为外科手术、药物治疗、放射治疗之后的第四大治疗技术，已经得到全球的广泛认同。生物治疗主要由细胞治疗、基因治疗等领域组成，其中细胞治疗由于发展的快速性和重要性，引起了科学界与临床应用的更多关注。作为一个冉冉升起的新兴医药产品领域，细胞治疗受到了全球发达国家政府的战略重视和投入，也成为产品研发和风险投资关注的热点领域。目前以干细胞治疗和免疫细胞治疗为主流的细胞治疗产品在人类疾病治疗中的地位和价值已经初步显现，尤其是在众多未满足需求的难治性疾病领域，如恶性肿瘤、疑难重症的治疗和严重创伤修复的再生医学领域，细胞治疗已经成为弥补传统治疗不可或缺的有效手段。对于一些传统药物或治疗手段束手无策的重大疾病，如重症肝病、移植物抗宿主病（GvHD），肾移植排斥、系统性红斑狼疮、帕金森病、老年痴呆等，细胞治疗均显示出了明确的疗效。在干细胞、基因组编辑、Cart-T免疫治疗等前沿领域的推动下，细胞和基因治疗产品研究发展非常迅猛，全球细胞治疗领域也面临着科技发展、临床需求与监管审批的矛盾。细胞治疗既是临床疾病治疗的一种个体化先进治疗技术，也可以作为药物大规模生产。对于细胞治疗的政策监管各国做法不同，当前美国、日本等发达国家对细胞和基因治疗产品已经形成了较为完善的法规监管框架。我国也投入了大量人力物力进行研究，在这个过程中产生了不少经验丰富的专家人才，而本次邀请的专家，都具有丰富的细胞治疗、基因治疗或者相关治疗方法的实施经验。
在组建专家小组后，首先向所有专家提出细胞和基因治疗产品法律监管的相关问题及有关要求，首先第一轮先进行开放式调研。在本轮调研中，专家可提出需要补充哪些材料，也可对调查进行补充，从而使第二轮的调查更加全面。在得到第一轮调查结果后，专家将评价调查问卷中的新旧问题，然后提出自己的意见，有协调员收集整理得出第二轮调查问卷的内容，从而开始第二轮的评价式调研。
在进行了第二轮调研后，协调员收集所有专家反馈的意见并汇总归纳，制作第三轮调查表发送给小组成员专家，之后专家将小组的全部反馈意见进行对比并做出进一步的判断，并将新的意见向协调员反馈，协调员再次进行汇总和归纳并发送新的调查表给各位专家。
通过不断重复上述过程，直到协调员收集的各个专家的意见不再需要进行调整为止。最后协调员将综合处理专家意见，得到结论。
以上所述的德尔菲法的具体实施流程，如图3-1所示

图3-1德尔菲法实施流程图
3.2基于德尔菲法的细胞和基因治疗产品法律监管因素分析
本章在前文细胞和基因治疗产品相关分析的基础上，结合案例围绕研究生产使用等六个方面来分析研究，使用德尔菲法来初步得出产品法律监管的主要因素。
3.2.1研究问题形成
根据前述章节中，细胞和基因治疗产品法律监管的研究理论基础，将法律监管因素划分为研究者资质、机构资质、生产材料安全性、制备工艺、治疗及应用环节和远期安全性等六个重要组成部分。而本章在这个理论研究的基础上，使用德尔菲法初步识别出六个重要组成部分中主要的影响因素，识别出细胞和基因治疗产品法律监管中主要的影响因素并整理因素集。
3.2.2专家小组组建
本次专家小组共由20位专家组成，专家小组的背景构成如下：
专家1：M省疾控中心主任；
专家2：M省基因治疗医师；
专家3：M省；
专家4：；
专家5：；
专家7：；
专家8：；
专家9：；
专家10：；
专家11：；
专家12：；
专家13：；
专家14：；
专家15：；
专家16：；
专家17：；
专家18：；
专家19：；
专家20：。
3.2.3资料多重循环收集处理
（1）首轮开放式调研
第一轮开放式调研主要采用访谈方式（附录1），得到有效问卷反馈20份，无效反馈0份，对专家意见进行综合汇总后，本人结合相关法律监管要求及文献研究初步整理出主要的影响因素。
基于法律监管中对医学新治疗技术的理论研究，将细胞和基因治疗产品的监管划分为六个重要组成部分：研究者资质、机构资质、生产材料安全性、制备工艺、治疗及应用环节和远期安全性。归类首轮开放式调研收集并整理得到的结果，如下表3-1所示。
表3-1开放式调研结果汇总
监管内容 监管因素整理
研究者资质 1.在合法的医疗机构中具有任职行医资格（PI）。
2.熟悉GCP，遵守国家有关法律、法规与道德规范
3.具有试验方案中所要求的专业知识和经验
4.具有丰富的临床试验经验或者能得到本单位有经验的研究者的指导
5.熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料和文献。
6.必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构（经过资格认定）进行临床试验
7.能够支配参与该试验的人员和设备
8.具备足够的从事临床研究的时间
9.PI具备开展细胞治疗技术并获得审批或备案
10.具备可靠的受试者来源
机构资质 1.具有与所开展干细胞临床研究相应的诊疗科目
2.具有与所开展干细胞临床研究相适应的、由高水平专家组成的学术委员会和伦理委员会
3.具有防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应、不良事件的措施
4.具备GCP、GLP、三级甲等医院资质
5.具有较强的医疗、教学和科研综合能力，承担干细胞研究领域重大研究项目，且具有来源合法，相对稳定、充分的项目研究经费支持
生产材料的安全性 1.供者细胞：详细掌握供者既往病史、家族遗传病、病原微生物感染筛查、危险疫区停留情况等
2.细胞治疗产品生产过程中使用的筛查试剂盒、分选试剂或材料、细胞分离或活化用抗体或磁珠、培养基、培养过程的添加物和与产品或中间样品接触的生产设备或材料等应经过严格的筛选和适用性的评估
3.生产过程细胞：生产病毒细胞来源历史培养情况清楚、安全性风险可控
4.需要经过基因修饰/改造的产品，应明确基因修饰/改造过程中采用的基因物质材料的来源、组成和质量控制情况，具体要求可参考相关的技术指导原则和/或文件
5.生产用原材料的来源、组成、用途、用量和质量可控；外源性因子检测
6.其他生产用材料安全性（筛查试剂盒、分选试剂、分选材料）
7.基因修饰/改造采用的基因物质与辅料的安全性
制备工艺 1.需建立规范的工艺操作步骤、工艺控制参数、内控指标和废弃标准，对生产的全过程进行监控
2.减少物理、化学或生物学作用对细胞的特性产生非预期的影响，以及减少杂质的引入
3.生产工艺参数的监测和过程控制指标的达成
4.符合GMP生产条件的环境及管理流程
5.生产过程健康及监测指标的完整性
6.第三方监测及产品评价体系的完整性
7.关键的生产步骤、制订敏感参数的限定范围
8.制备过程中的细胞进行质量监控
9.产品的剂型、制剂处方和处方工艺
10.生产工艺对细胞特性的影响（细胞产品有效性）
11.非细胞成份检测（毒性作用）
12.非目的细胞群体检测（免疫识别及交叉反应）
13. 细胞治疗产品的质量
14. 细胞特性
治疗及应用环节 1.贮存及操作流程符合安全标准
2.细胞制品回输及使用符合标准
3.受者接受回输前预处理符合标准
4.不同产品的研究评价应遵循“具体情况具体分析”的原则
5.人用药品注册技术遵循国际协调会(ICH) 颁布的《生物技术药品的非临床安全性评价指南》（S6）
6.临床医护工作者正确操作使用，具备处置细胞因子风暴或GVHD的综合能力
7.非临床研究评价试验的细胞治疗产品
8.非临床研究评价动物种属的选择
9.细胞治疗产品的给药方式
10.受试物分析数据
11.受试者的保护
远期安全性 1.研究者建立细胞治疗产品质量控制体系，细胞治疗数据库
2.致瘤/致癌风险
3. GLP 遵从性
4.生殖毒性、遗传毒性等其他长期预后风险
5.单次给药毒性试验可获得剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量-反应关系
6.重复给药毒性
7.免疫原性和免疫毒性试验

第一轮调查经过专家小组对细胞和基因治疗产品法律监管的每个组成部分都进行分析，结合前期的文献研究和法律规定来总结分析哪些因素是需要重点监管因素，第一轮共总结出54个细胞和基因治疗产品法律监管的主要影响因素（详情见表3-1）。
（2）多轮评价式调研
在专家进行多轮意见评价和补充后，对于第一轮调查得到的54个因素，本人进一步进行了归类和提炼。本阶段调研（附录2）循环进行了3轮，其中每一轮有效问卷20份，无效问卷0份。第二轮合并或删除因素18个，第三轮合并或删除因素10个，第四轮合并或删除因素6个。根据本阶段评价式调研的结果整理情况，我们列出细胞和基因治疗产品法律监管体系（如表3-2所示），即在相关理论的基础上，识别了六个二级因素，在德尔菲法专家调研中识别出了20个三级因素。
表3-2 细胞和基因治疗产品法律监管体系
一级因素 二级因素 三级因素
细胞和基因治疗产品法律监管 研究者资质 1.PI具备开展细胞治疗技术并获得审批或备案
机构资质 2.具备GCP、GLP、三级甲等医院资质
生产用材料的安全性 3.供者细胞：详细掌握供者既往病史、家族遗传病、病原微生物感染筛查、危险疫区停留情况等
4.生产过程细胞：生产病毒细胞来源历史培养情况清楚、安全性风险可控
5.生产用原材料的来源、组成、用途、用量和质量可控；外源性因子检测
6.其他生产用材料安全性（筛查试剂盒、分选试剂、分选材料）
7.基因修饰/改造采用的基因物质与辅料的安全性
制备工艺 8.符合GMP生产条件的环境及管理流程
9.生产过程健康及监测指标的完整性
10.第三方监测及产品评价体系的完整性
11.生产工艺对细胞特性的影响（细胞产品有效性）
12.非细胞成份检测（毒性作用）
13.非目的细胞群体检测（免疫识别及交叉反应）
治疗及应用环节 14.贮存及操作流程符合安全标准
15.细胞制品回输及使用符合标准
16.受者接受回输前预处理符合标准
17.临床医护工作者正确操作使用，具备处置细胞因子风暴或GVHD的综合能力
远期安全性 18.研究者建立细胞治疗产品质量控制体系，细胞治疗数据库
19.致瘤/致癌风险
20.生殖毒性、遗传毒性等其他长期预后风险

对上述20个三级因素的意义进行解释如下：
表3-3 细胞和基因治疗产品法律监管因素含义解释
因素 含义
1.PI具备开展细胞治疗技术并获得审批或备案
2.具备GCP、GLP、三级甲等医院资质
3.供者细胞：详细掌握供者既往病史、家族遗传病、病原微生物感染筛查、危险疫区停留情况等
4.生产过程细胞：生产病毒细胞来源历史培养情况清楚、安全性风险可控
5.生产用原材料的来源、组成、用途、用量和质量可控；外源性因子检测
6.其他生产用材料安全性（筛查试剂盒、分选试剂、分选材料）
7.基因修饰/改造采用的基因物质与辅料的安全性
8.符合GMP生产条件的环境及管理流程
9.生产过程健康及监测指标的完整性
10.第三方监测及产品评价体系的完整性
11.生产工艺对细胞特性的影响（细胞产品有效性）
12.非细胞成份检测（毒性作用）
13.非目的细胞群体检测（免疫识别及交叉反应）
14.贮存及操作流程符合安全标准
15.细胞制品回输及使用符合标准
16.受者接受回输前预处理符合标准
17.临床医护工作者正确操作使用，具备处置细胞因子风暴或GVHD的综合能力
18.研究者建立细胞治疗产品质量控制体系，细胞治疗数据库
19.致瘤/致癌风险
20.生殖毒性、遗传毒性等其他长期预后风险

3.3本章小结
本章首先介绍了德尔菲法的概念，对德尔菲法的实施过程进行了简单的介绍。接着进行基于德尔菲法的影响因素的识别环节，经过1轮开放式和3轮评价式调研，在法律监管相关要求和理论基础上，初步得到了20个主要的影响因素，最后建立了细胞和基因治疗产品法律监管体系，并进行了体系各因素的解释。
接下来我们针对本阶段研究结果，在下面的章节将使用AHP层次分析法来进一步分析找出细胞和基因治疗产品法律监管的关键影响因素。

附录1访谈大纲（因素识别）
尊敬的先生/女士：
您好!非常感谢您接受我的调研，本次调研是为完成《细胞和基因治疗产品法律监管因素研究》而进行的，非常感谢你成为本次讨论小组的一员。
本访谈主要采用开放式问题，我希望了解您在工作中对细胞和基因治疗产品法律监管的研究和看法，希望了解您在细胞和基因治疗过程中，遇到了哪些范围法律问题以及主要的影响因素是什么，请您按实际情况如实回答我提出的问题，展开深入讨论交流，以便顺利完成该研究！
一、收费系统项目经验背景：
1.请问您己经参与细胞和基因治疗产品相关内容多长时间了？
2.您曾研究/实施细胞和基因治疗产品的主要概况（项目内容、情况）？
3.您认为在细胞和基因治疗产品如何明确应该达成的目标和治疗效果？
4.细胞和基因治疗产品实施过程中通常遇到哪方面的难点？采取了哪些措施予以解决？
5.目前您对细胞和基因治疗产品熟悉程度处于哪个阶段?
A.一般熟悉 B.比较熟练 C.经验丰富
二、细胞和基因治疗产品法律监管因素：
1.针对细胞和基因治疗产品研究者中，您认为需要具备什么样的资质？
2.针对研究该类产品的机构中，您认为需要具备什么样的资质？
3.针对生产材料的安全性中，您认为法律需要监管哪些内容，从而确保产品安全？
4.针对制备工艺，您认为需要注意哪些事项？
5.在产品应用过程中，您认为需要如何进行监管？有哪些方面的监管内容？
6.当用药结束后，如何保障药品对患者长期安全性？
7.对于细胞和基因治疗产品法律监管，您还有什么要补充的吗?
再次感谢您对我研究的帮助与支持!

附录2调查问卷(因素筛选)
尊敬的先生/女士:
您好!非常感谢您接受我的调查。我结合各位的第一轮访谈意见，并通过文献阅读和相关理论研究，整理构造细胞和基因治疗产品法律监管体系。该体系主要分为研究者资质、机构资质、生产用材料的安全性、制备工艺、治疗及应用环节、远期安全性六个重要组成部分，其中包含的因素如下表所示。您可以针对这些因素提出扩充、细化或合并、删除等意见，您的意见是完全保密且匿名的。
第一轮开放式调研结果
监管内容 监管因素
研究者资质 1.在合法的医疗机构中具有任职行医资格（PI）。
2.熟悉GCP，遵守国家有关法律、法规与道德规范
3.具有试验方案中所要求的专业知识和经验
4.具有丰富的临床试验经验或者能得到本单位有经验的研究者的指导
5.熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料和文献。
6.必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构（经过资格认定）进行临床试验
7.能够支配参与该试验的人员和设备
8.具备足够的从事临床研究的时间
9.PI具备开展细胞治疗技术并获得审批或备案
10.具备可靠的受试者来源
机构资质 1.具有与所开展干细胞临床研究相应的诊疗科目
2.具有与所开展干细胞临床研究相适应的、由高水平专家组成的学术委员会和伦理委员会
3.具有防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应、不良事件的措施
4.具备GCP、GLP、三级甲等医院资质
5.具有较强的医疗、教学和科研综合能力，承担干细胞研究领域重大研究项目，且具有来源合法，相对稳定、充分的项目研究经费支持
生产用材料的安全性 1.供者细胞：详细掌握供者既往病史、家族遗传病、病原微生物感染筛查、危险疫区停留情况等
2.细胞治疗产品生产过程中使用的筛查试剂盒、分选试剂或材料、细胞分离或活化用抗体或磁珠、培养基、培养过程的添加物和与产品或中间样品接触的生产设备或材料等应经过严格的筛选和适用性的评估
3.生产过程细胞：生产病毒细胞来源历史培养情况清楚、安全性风险可控
4.需要经过基因修饰/改造的产品，应明确基因修饰/改造过程中采用的基因物质材料的来源、组成和质量控制情况，具体要求可参考相关的技术指导原则和/或文件
5.生产用原材料的来源、组成、用途、用量和质量可控；外源性因子检测
6.其他生产用材料安全性（筛查试剂盒、分选试剂、分选材料）
7.基因修饰/改造采用的基因物质与辅料的安全性
制备工艺 1.需建立规范的工艺操作步骤、工艺控制参数、内控指标和废弃标准，对生产的全过程进行监控
2.减少物理、化学或生物学作用对细胞的特性产生非预期的影响，以及减少杂质的引入
3.生产工艺参数的监测和过程控制指标的达成
4.符合GMP生产条件的环境及管理流程
5.生产过程健康及监测指标的完整性
6.第三方监测及产品评价体系的完整性
7.关键的生产步骤、制订敏感参数的限定范围
8.制备过程中的细胞进行质量监控
9.产品的剂型、制剂处方和处方工艺
10.生产工艺对细胞特性的影响（细胞产品有效性）
11.非细胞成份检测（毒性作用）
12.非目的细胞群体检测（免疫识别及交叉反应）
13. 细胞治疗产品的质量
14. 细胞特性
治疗及应用环节 1.贮存及操作流程符合安全标准
2.细胞制品回输及使用符合标准
3.受者接受回输前预处理符合标准
4.不同产品的研究评价应遵循“具体情况具体分析”的原则
5.人用药品注册技术遵循国际协调会(ICH) 颁布的《生物技术药品的非临床安全性评价指南》（S6）
6.临床医护工作者正确操作使用，具备处置细胞因子风暴或GVHD的综合能力
7.非临床研究评价试验的细胞治疗产品
8.非临床研究评价动物种属的选择
9.细胞治疗产品的给药方式
10.受试物分析数据
11.受试者的保护
远期安全性 1.研究者建立细胞治疗产品质量控制体系，细胞治疗数据库
2.致瘤/致癌风险
3. GLP 遵从性
4.生殖毒性、遗传毒性等其他长期预后风险
5.单次给药毒性试验可获得剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量-反应关系
6.重复给药毒性
7.免疫原性和免疫毒性试验

再次感谢您对我研究的帮助与支持!
XXXX大学
指导教师：XXX
XX硕士：XXX
二〇一九年十二月