DeepFunc：一种深度学习框架，可根据蛋白质序列和相互作用准确预测蛋白质功能

摘要
蛋白质功能的诠释对于从分子水平理解生命具有重要作用。高通量测序产生了大量的原始蛋白质序列，只有大约1%的蛋白质序列被人工标注了功能。函数的实验性注释是昂贵的、耗时的，并且跟不上序列号的快速增长。这促使了预测蛋白质功能的计算方法的发展。提出了一种新的深度学习框架DeepFunc，该框架能够从蛋白质序列和PPI网络中准确预测蛋白质的功能。更准确地说，DeepFunc使用一个长而稀疏的二进制向量来编码从InterPro工具收集的与输入蛋白质序列相关的结构域、家族和基序的信息。该向量经过两层神经网络处理后得到一个低维向量，该向量与蛋白质相互作用和功能连接中提取的拓扑信息相结合。组合后的信息由预测蛋白质功能的深层神经网络处理。DeepFunc在基准测试数据集和蛋白质功能注释算法关键评估(CAFA)3数据集上进行了实证和比较测试。实验结果表明，DeepFunc在测试数据集上的性能优于现有方法，在CAFA3数据集上获得了最高的Fmax=0.54和AUC=0.94。
1 介绍
蛋白质具有许多细胞功能，在许多生物过程中扮演着不可或缺的角色。高通量测序技术正在更快的速度产生蛋白质数据，但对功能的了解却滞后。只有大约1%的蛋白质已经被实验探测，并在UniProt数据库中被手动注释。[4]蛋白质的功能可以通过体外和活体实验来阐明。[5]然而，这些实验方法昂贵、耗时，并且不能随着蛋白质数据数量的增长而扩展。这促使人们需要开发运行时高效和准确的计算方法，直接从蛋白质数据预测蛋白质功能。
人们已经提出了许多计算方法来预测蛋白质的功能。一般来说，研究人员开发了一种利用蛋白质序列预测蛋白质功能的管道，其步骤如下：选择有用的特征对输入蛋白质进行编码，构建训练和测试数据集，选择合适的算法，并对性能进行评估。最流行的计算方法之一是BLAST（将一个蛋白质和DNA序列和各种数据库中的其他序列进行比对），它使用相似序列的函数在功能上注释输入序列。然而，这种方法有两个局限性：1)许多输入序列不能找到相似的和功能注释的蛋白质；2)一些蛋白质可能具有相似的功能，但序列相似性较低。因此，这些基于同源的方法得到的结果并不总是准确的。[6]克服这一挑战的一种方法是从输入蛋白质链中亚基（具有四级结构的蛋白质分子中，每条具有三级结构的多肽链单位称为亚基或亚单位。）或残基中提取有用的信息。例如，Das和他的合作者提出了一种基于域的方法来预测蛋白质功能。Wang和他的合作者提出了基于基序的蛋白质功能分类器。此外，一些方法利用残基水平信息来预测蛋白质功能。这些信息可以包括从输入蛋白质序列中提取的二级结构，或者像FFPred3方法那样的二级结构、无序区、信号肽和基序。最后，有几种方法依赖于PPI（蛋白质与蛋白质的相互作用）派生的信息来准确预测蛋白质功能。这些方法背后的关键思想是，在PPI网络中具有相似拓扑特征的蛋白质可能具有相似的功能。此外，一些蛋白质功能预测者还利用了其他类型的数据，如遗传相互作用、基因组背景、蛋白质结构、和基因表达。我们关注两类当前的预测者：一类是基于序列的方法，它覆盖了结构域、基序和残基水平信息的使用；另一类是基于PPI的方法，它依赖于从这些网络中提取的信息。这两类方法在某种程度上利用了互补的信息。虽然拓扑信息将被用来描述基于蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质功能，但基于序列的方法可以有效地识别含有信号肽或跨膜蛋白的蛋白质，这些蛋白质不一定很容易使用PPI进行预测。
本文探讨了使用深度学习来有效地处理和组合基于序列和基于PPI的方法。虽然深度学习在几个相关的预测问题中被证明可以提高预测性能，但在结合这两种类型的信息来预测DeepGO模型中的蛋白质功能时，它只被使用过一次。我们设计并对比测试了一种新的深度学习模型DeepFunc。我们基于序列的方法依赖于生成信息的高维向量（35000个维），该向量描述了由InterProScan提取的域，家族和主题。必须先减少这些数据，然后才能将其与从PPI网络提取的相对低维的数据组合在一起。我们结合了EggNOG （同源蛋白数据库）的功能链接和STRING （蛋白质相互作用数据库）的相互作用来构建PPI网络。我们使用Deepwalk算法来提取描述基础PPI网络的拓扑特征的综合集合。DeepFunc的创新之处在于将深度网络用于两个不同的目的：将基于高维序列的方法转换为信息丰富的低维格式，并将这些数据与从PPI获得的拓扑信息