自身免疫性脑炎的诊疗现状及进展

自身免疫性脑炎的诊疗现状及进展¶

摘 要 ：¶

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是自身抗体对神经元成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病，AE临床表现多样，典型的临床表现为急性或亚急性起病的近记忆力下降、精神行为异常、癫痫发作等。近年来随着AE研究的不断深入以及抗体检测技术的发展，越来越多的AE抗体被报道出来，AE在非感染性因素所致的脑炎中占据极高比例，被认为约占所有成人脑炎的20%。本文就本文据近年来国内外发表的AE文献综述。

关键词 :¶

脑炎；神经系统自身免疫疾病；抗细胞表面抗原抗体；抗细胞内抗原抗体

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis， AE)是自身免疫机制介导的神经系统炎性疾病，典型的临床表现有记忆力下降、癫痫发作、精神异常和认知功能障碍等。病理表现主要为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构。本文简要综述AE的临床特征、诊治进展，以增强临床医师对其认识。

1 研究背景¶

人们最早认识AE缘于Brierley于1960年报道的边缘系统受累患者2例，后Corsellis等 [1] 于1968年描述了小细胞肺癌患者合并边缘叶受累3例，并首次提出了“边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)”的概念，认为是一种肿瘤相关的疾病，因此又称为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis, PLE)。2007年Dalmau等 [2] 在患者海马、前额叶神经元细胞膜表面检测出了N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)抗体，并首次提出了抗NMDAR脑炎概念，引起了各国学者的广泛关注。近年来随着研究的不断深入，越来越多的新型AE抗体被发现，人们认识到AE患者的病变部位不止局限于边缘叶，LE不能反映该病的特点，故统称为AE。AE被认为约占所有成人脑炎的20% [3] 。

2 AE分类¶

AE可分类为抗细胞内抗原相关的 AE和抗细胞膜表面或抗突触抗原相关AE [4] 。①抗细胞内抗原相关的 AE：相对少见，几乎均伴有肿瘤，抗原成分多位于神经元胞质内或核内，多由细胞毒性T细胞介导。如Hu、Yo、Ri、Ma2、Ri等抗原，常与确切的肿瘤相关，如肺癌、睾丸癌等, 患病人群多为老年人。对免疫治疗的反应多不明显 [5-6] 。②抗细胞膜表面抗原或抗突触抗原相关AE。较副肿瘤性AE多见，伴或不伴肿瘤，抗原成分多位于神经元膜或突触表面 [7] ，目前已被识别的抗原有抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)、接触蛋白2(caspr2)、γ-氨基丁酸B受体(GABABR)等。患病人群范围广，儿童、青年、老年人均可发病。70%～80%患者经免疫治疗与肿瘤治疗后可获得良好预后 [8] 。

3 抗NMDAR脑炎¶

NMDAR是由NR1、NR2、NR3等亚基构成的离子型谷氨酸受体，主要表达在额叶皮质、海马等组织。参与调节突触重塑、突触传递，与学习、记忆等高级神经功能密切相关 [9-10] 。Dalmau等 [11] 描述了12例伴有卵巢畸胎瘤女性患者，表现为精神行为异常、记忆力下降、癫痫、意识水平下降等症状；并在血清及脑脊液中发现了抗NMDAR抗体。因12例患者均伴有畸胎瘤(11例为卵巢畸胎瘤、1例为纵膈畸胎瘤)，故认为其是一种副肿瘤相关脑炎。随后大量抗NMDAR抗体脑炎病例被报道，患病人群以育龄年轻女性更为常见，发病高峰年龄在21岁左右。抗NMDAR抗体脑炎患者是否合并肿瘤与年龄相关，在18岁以上女性约45%合并单侧或双侧卵巢畸胎瘤，而在14岁以下患者小于9% [12] 。既往报道显示抗NMDAR抗体脑炎占所有脑炎的4%，为最常见的AE [13] 。抗NMDAR抗体脑炎患者临床表现可有头痛、发热等前驱症状；病程早期可有谵妄、焦虑、情绪不稳等精神症状以及言语障碍、抽搐等神经症状。后期可出现运动过度症状如口面部及肢体运动障碍、肌强直，自主神经症状如心动过速、血压降低等；在一些病例中可进展为昏迷 [14] 。Dalmau等 [11] 研究显示76%患者存在癫痫发作，其中45%患者表现为全面强直痉挛发作。有研究显示61.5%成年男性患者及14%成年女性患者以癫痫为首发症状 [15] 。年轻患者在脑电图改变多数表现为广泛慢波，可有癫痫样异常放电，可出现特征性的δ刷状波，即在节律性、持续性 δ 活动上的重叠的以β节律为主的快波，多在各脑区广泛分布，常常提示病情较重，预后不良 [16] 。影像学研究显示海马是最常受累的部位，而PET显示与经典LE不同的是几乎所有的部位均可受累。MRI或PET显示的基底节区代谢或结构的改变可能与一些患者的运动障碍症状相关 [17] 。

4 电压门控钾离子通道 ( VGKCs ) 相关AE¶

细胞膜表面的VGKCs是影响细胞膜兴奋性的关键蛋白，在中枢神经系统与周围神经均有表达，VGKCs抗体首先于1995年报道，被认为与Issacs综合征，Movan综合征有关 [18] 。但近年来研究表明既往被认为是VGKCs抗体导致的AE实为LGI1抗体或CASPR2抗体介导 [19-20] 。

4 . 1¶

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)相关AE LGI1是由癫痫相关基因lgi1编码的一种分泌型蛋白质，主要在海马与颞叶皮层表达 [18] ，因其能抑制胶质瘤生长而得名。其功能是与突触前整合素金属蛋白酶(ADAM)23和突触后ADAM22的结合，通过调节突触前kv.1通道与突触后的α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPAR)受体影响突触传递 [21-22] 。LGI1相关AE患者发病年龄以50岁以上多见，平均60岁，其中以男性多见，占65% [23] 。有报道抗LGI1抗体相关AE占AE11.2% [24] 。LGI1相关AE患者除了表现为AE典型症状即记忆力下降、癫痫发作、精神异常等外，还有特征性的临床症状。面臂肌张力障碍(FBDS)以频繁发作性面部抽动及同侧手臂屈曲为特征，为LGI1抗体相关AE特征性表现之一。FBDS常出现在典型的AE症状如意识障碍、精神行为异常之前。对免疫治疗反应敏感，并且有报道指出早期针对FBDS进行免疫治疗可以阻止疾病的进展 [25] ，并可能改善预后 [26] 。低钠血症在LGI1抗体阳性AE患者中出现率为60%～80% [27] ，常归因于抗利尿激素分泌异常综合征，可能与LGI1同时表达在肾脏和下丘脑有关 [28] 。既往报道示多数LGI1抗体相关AE不伴有肿瘤，合并肿瘤概率<10% [29] 。EEG改变对本病没有特异性 [30] 。

4 . 2¶

caspr2相关AE caspr2由CNTNAP2基因编码，为神经轴突蛋白超家族成员，与突触的强度与可塑性密切相关 [31] 。在中枢神经系统与周围神经系统均有表达。Caspr2抗体阳性患者发病年龄多在60岁左右，文献报道约80%～90%患者为男性，约20%患者可合并肿瘤。临床症状常表现为LE症状及movans综合征(神经性肌强直、植物神经紊乱、睡眠障碍) [32] 。周围神经症状可早于或伴发中枢神经系统症状。其中肌纤维颤搐为典型的神经性肌强直特征性表现，是诊断caspr2抗体相关脑炎的重要线索。

5 抗γ - 氨基丁酸 B 受体 ( GABABR ) 脑炎¶

GABABR是中枢神经系统重要的抑制性受体，为G蛋白偶联受体，由GABAB1和GABAB2两个亚基组成。广泛分布在中枢神经系统，主要表达于大脑皮层、海马、小脑等部位 [33] 。GABAB相关AE患者首先由Lancaster等 [34] 于2010年报道。动物实验表明GABAB受体缺陷的小鼠会表现严重的抽搐与行为异常 [35] 。GABAB相关AE患者性别差异不明显，临床表现为记忆力下降、精神行为异常、抽搐等LE症状，早期显著的癫痫及癫痫持续状态被认为是特征性的临床表现 [36] 。与GABAB受体在神经系统内的抑制作用有关。癫痫发作形式几乎均为全面强直阵挛，在疾病初期可能是唯一的临床表现。GABAB受体相关AE患者约有50%患者合并肿瘤，主要为小细胞肺癌，也有其他肿瘤的报道，如胸腺瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等 [37] 。合并肺癌的AE患者中GABAB阳性患者可能是最常见的 [38] 。对于合并肿瘤患者，常常在确诊肿瘤诊断之前出现AE症状。合并肿瘤患者平均年龄多大于不合并肿瘤患者。中枢性通气不足、睡眠异常也很常见。约有66%患者头颅MRI显示颞叶、海马FLAIR象高信号 [34] 。

6 辅助检查¶

6 . 1 实验室检查¶

AE患者脑脊液60%～80%有轻度或中度的淋巴细胞增多，脑脊液生化可有蛋白轻度升高，糖含量多正常。约25%～60%的患者脑脊液寡克隆区带阳性 [30] 。相较其他类型AE患者，LGI1抗体阳性患者脑脊液检查常表现有更低脑脊液蛋白及淋巴细胞数，并少有鞘内IGG合成 [39] 。抗体检测：AE抗体检测为本病的特异性检查，多采用间接免疫荧光法，根据抗原底物不同可分为(cell based assay，CBA)法和(tissue based assay，TBA)法两种 [40] 。目前普遍采用CBA法检测，报道显示CBA法检测抗NMDAR抗体脑炎的敏感度或特异度，脑脊液均优于血清 [41] ，且脑脊液抗体阳性对于确诊NMDAR抗体脑炎是必要的 [30] 。因此，对怀疑AE患者应同时送检脑脊液和血清，以提高抗体检出的敏感度和特异度。

6 . 2 影像学检查¶

患者头颅核磁共振可正常或显示单侧或双侧颞叶T2、FLAIR象高信号，值得注意的是许多非免疫疾病如单纯疱疹病毒脑炎、神经胶质瘤等也可表现为单侧MRI异常信号 [30] 。文献报道抗NMDAR抗体脑炎患者，23%～50%患者核磁共振有异常表现，但无特异性，多为小片状额叶白质、颞叶、丘脑小脑、脑干病变，基底节区少见，约¼患者可有强化表现 [42] 。在MRI和CT无异常表现时，FDG-PET常可发现病理改变，可显示额叶、颞叶、枕叶、基底节区等部位的代谢异常改变 [43] 。

6 . 3 脑电图检查¶

脑电图改变在AE患者多无特异性，多表现为非特异性慢波，部分患者可有棘波、棘慢波等癫痫样放电，但对特殊类型AE具有特征表现如极端δ刷为抗NMDAR抗体脑炎的特征性EEG表现，常在昏迷患者中出现 [44] 。这种特征性的EEG表现常提示抗NMDAR抗体脑炎的诊断，Rosenfeld等 [45] 研究显示，约30%抗NMDAR抗体患者可出现极端δ刷。脑电图检查也可应用于与其他疾病的鉴别诊断中(克雅氏病)或者发现亚临床癫痫，非惊厥癫痫持续状态。

7 治疗¶

7 . 1 免疫治疗¶

一线治疗药物包括糖皮质激素，一般采用甲泼尼龙1 g/d冲击疗法，连续静脉滴注3～5天，数周内逐渐减量；静脉注射免疫球蛋白，按0.4 g/(kg·d)，静脉滴注3～5天。重症患者可联合应用丙种球蛋白与激素，可每2～4周重复应用丙种球蛋白。重复或者多轮应用丙种球蛋白适用于重症和复发的AE患者。血浆置换可与激素联合使用。在静脉注射丙种球蛋白之后不宜立即进行血浆交换 [40] 。若1～2周内对一线免疫治疗无应答，则可考虑开始二线治疗方案 [46] 。

二线治疗药物包括利妥昔单抗、静脉应用环磷酰胺、硫唑嘌呤等。二线治疗对于一线治疗无效的抗NMDAR抗体脑炎患者可改善临床症状，并可降低复发率 [12] 。因此，在一线治疗新效果不明显时提倡启用二线免疫治疗。Tatencloux等 [47] 报道3例对于一线及二线免疫治疗效果反应均不佳的抗NMDAR抗体脑炎儿童患者，2例在应用鞘内注射甲泼尼龙及甲氨蝶呤后临床症状获得明显改善，提示鞘内注射免疫抑制剂是一种有前景的可供选择的方案。

多种类型的AE常合并肿瘤，如抗NMDAR抗体脑炎女性患者常合并卵巢畸胎瘤，抗LGI1、抗CASPR2脑炎常合并胸腺瘤，抗GABABR脑炎常合并肺癌等。故在AE患者的诊疗中应及时排查伴发相关肿瘤可能。对于伴有肿瘤的AE患者应及时行肿瘤相关治疗，早期手术切除肿瘤有利于缩短病程，改善重症患者临床症状 [48] 。合并卵巢畸胎瘤的NMDA脑炎患者切除肿瘤后可使临床缓解增加，复发风险降低 [49] 。对伴有肿瘤患者如合并畸胎瘤的抗NMDAR抗体脑炎患者，应尽早予以切除肿瘤，同时联合一线的免疫治疗。

7 . 2 抗癫痫治疗¶

癫痫是AE患者常见的临床表现，文献报道AE患者癫痫发生率可达70%～100% [50] 。对于临床有癫痫发作的AE患者，通常需要联合抗癫痫药物控制癫痫发作。20%～30%AE患者表现对抗癫痫药物的抵抗 [51] ，单纯应用抗癫痫药物控制往往效果欠佳，常需联合免疫治疗 [52] 。临床对抗癫痫药物联合用药反应仍较差患者，常在使用一线免疫治疗后可有显著的缓解，且早期应用免疫治疗可获得更好预后 [53] 。

8 预后¶

一项包含577例抗NMDAR抗体脑炎患者的研究 [12] 显示½接受一线免疫治疗的患者4周之内病情可获得好转，2年随访显示12%患者临床复发，但多较首发症状减轻。大部分(81%)患者2年随访预后效果好(MRS评分0～2分)。但在一些患者可遗留持久的认知障碍，记忆力下降等症状 [54] 。未经免疫或抗肿瘤治疗患者中29%预后不良(MRS评分3～5分或死亡) [12] 。Harutyunyan等 [55] 研究认为贫血是AE病情加重的独立危险因素，但与长期预后无明显相关性。意识状态改变与抽搐是AE患者病情加重入住ICU最常见的原因 [56] ，入住ICU与住院时间延长以及不良预后有关 [49] 。多数报道提示抗LGI1脑炎患者对免疫治疗效果较好 [57] 。但有研究指出虽然患者认知功能随时间改善，但仍不能恢复到发病前 [58] 。Ari o等 [59] 研究显示27%抗LGI1脑炎患者临床复发(通常在发病6个月内)，29%的患者在起病2年后遗留中度到重度的认知障碍。文献报道激素与丙球联合可能较单药治疗更能防止LGI1抗体阳性脑炎患者复发，改善认知程度 [24] 。大多数GABAB抗体阳性AE患者经免疫治疗后临床症状可好转，但由于GABAB抗体阳性AE患者常合并癫痫持续状态等神经系统严重并发症并常伴恶性肿瘤，该病病死率较高。合并肿瘤的GABAB抗体阳性AE患者对免疫治疗的效果较差 [60] ，预后较差，平均生存期较未合并小细胞肺癌的患者缩短 [61] 。及时诊断并应用免疫治疗是影响AE预后的关键因素 [62] 。

综上所述，AE患者临床表现多种多样，不同类型AE亦有其各自临床特点，AE患者可伴或不伴肿瘤，血清及脑脊液抗体检测仍是其确诊的重要方法。多数AE患者经免疫治疗可获得良好预后。临床医师应加深对其认识以早期诊断、治疗。¶