Nat Rev Clin Oncol｜鼻咽癌的综合治疗策略与未来方向｜顶刊速递·24-09-16

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小罗碎碎念

本期顶刊：Nat Rev Clin Oncol

这篇文章于2021年6月30日发表于Nat Rev Clin Oncol，目前IF=81.1——讨论了鼻咽癌（NPC）的流行病学、病理学、治疗进展和未来研究方向。

第一作者和通讯作者

作者角色	作者姓名	单位名称（英文）	单位名称（中文）
第一作者	Kenneth C. W. Wong	State Key Laboratory of Translational Oncology, Sir YK Pao Centre for Cancer, Department of Clinical Oncology, Hong Kong Cancer Institute, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR.	香港中文大学香港癌症研究所临床肿瘤学系，国家转化肿瘤学重点实验室，香港中文大学赛马会癌症中心，中国香港特别行政区
通讯作者	Brigette B. Y. Ma	Department of Anatomical and Cellular Pathology, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, Hong Kong SAR.	香港中文大学解剖与细胞病理学系，中国香港特别行政区
通讯作者	Anthony T. C. Chan	State Key Laboratory of Translational Oncology, Sir YK Pao Centre for Cancer, Department of Clinical Oncology, Hong Kong Cancer Institute, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR.	香港中文大学香港癌症研究所临床肿瘤学系，国家转化肿瘤学重点实验室，香港中文大学赛马会癌症中心，中国香港特别行政区

文章指出NPC在某些地区如中国南部、东南亚和北非较为常见，并且过去几十年中，一些地区的发病率和死亡率有所下降。NPC的治疗包括放疗和化疗，其中质子治疗和免疫治疗是近年来的研究热点。此外，循环EBV DNA作为生物标志物在NPC的筛查和治疗中显示出重要价值。

文章还强调了NPC治疗中的挑战，包括如何提高早期发现率、优化治疗方案以及开发新的生物标志物。作者提出了未来研究的方向，包括个体化治疗策略、免疫治疗的进一步研究以及如何利用现代技术提高治疗效果。

最后，文章指出，尽管NPC的研究取得了显著进展，但仍需进一步研究以解决当前治疗中的挑战，特别是在提高生存率和减少治疗相关毒性方面。这需要跨学科合作和对NPC生物学深入理解的持续努力。

一、绪论

鼻咽癌（NPC）在中国南部、东南亚和北非地区流行，据GLOBOCAN1,2报告，这些地区的年龄标准化发病率为每10万人4-25例，比世界其他地区高出50-100倍。

过去30年中，一些流行地区如香港、新加坡和台湾的NPC发病率和死亡率有所下降[3-5]。例如，香港男性NPC死亡率从2002年至2012年下降了31.3%[5]。

然而，在中国南部的一些省份等流行区，NPC的发病率在过去二十年中保持稳定[6]。某些地区观察到的NPC发病率和死亡率降低趋势，归因于多种因素，包括饮食模式的变化、社会经济发展状况的提升和疾病管理措施的改进[5]。

本综述全面、跨学科地概述了NPC发病机制、治疗、筛查和生物标志物开发的关键研究成果，这些成果改善了NPC患者的治疗结局。此外，作者提供了历史背景，以说明这些进步对当前NPC管理的影响。最后，作者还强调了NPC的基础和临床研究中的挑战和争议，旨在为未来的研究提供洞见。

二、鼻咽癌（NPC）的发病机制

鼻咽癌可分为三种亚型：角化鳞状细胞癌、非角化鳞状细胞癌和未分化或低分化癌[7]。

在流行地区，非角化亚型占所有NPC的95%以上，而在美国，该亚型占NPC病例的75%[8]。这种独特的地理分布归因于遗传和环境因素的共同作用[9-12]。

在中国南方高风险人群中进行的连锁分析和全基因组关联研究显示，某些HLA单倍型以及位于6p21染色体上编码MHC I类分子的多个基因变异与NPC的遗传易感性相关[13,14]。与非角化NPC的普遍感染不同，Epstein-Barr病毒（EBV）在NPC的发病中起着关键作用。

在中国南方，两个非同义BALF2变异与NPC的高风险发展相关，这些变异与该地区83%的NPC总风险相关[15]。独特的遗传因素与EBV变异的相互作用可能由于影响宿主免疫应答和/或病毒裂解再激活，从而增加了持续感染和EBV感染的上皮细胞克隆扩增的风险。

数十年的研究导致了NPC发病机制的假设模型的发展，该模型认为遗传易感的鼻咽上皮细胞在获得持续潜伏EBV感染和表达多种病毒致癌蛋白及非编码RNAs后，发生恶性转化，从而实现细胞转化和克隆扩增（图1）。

图1展示了鼻咽癌（NPC）发病机制的假设模型。

模型中包含以下几个关键步骤：

环境致癌物暴露：接触环境致癌物会导致多种遗传损伤，例如3号和9号染色体的缺失，以及关键肿瘤抑制基因（如CDKN2A和TGFBR2）的失活。这些变化使得鼻咽上皮细胞更容易受到爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）的感染和转化。
EBV感染和病毒基因表达：在持续感染EBV的鼻咽上皮细胞中，EBV的游离基因组和潜伏II型病毒蛋白（EBNA1、LMP-1和LMP-2）以及非编码RNA（如EBERs、microRNA-BARTs和BART长非编码RNA）的表达，促进了基因组不稳定，诱导了全局DNA甲基化，并激活了几乎所有的癌症标志。
EBV转化细胞的克隆扩张：EBV转化的鼻咽上皮细胞的克隆扩张导致了推动NPC进展的多种遗传和表观遗传事件的累积。
肿瘤微环境和免疫逃逸的调节：体细胞基因组改变（如促炎NF-κB途径的突变和抗原呈递机制的组成部分）和EBV潜伏基因表达（例如LMP-1和BNLF2a）的汇聚，调节了肿瘤微环境和免疫逃逸。
肿瘤进展、复发和转移：其他获得性遗传变化（包括TP53的改变、涉及染色质重塑的基因和PI3K-MAPK途径的组成部分）有助于肿瘤的进展、局部复发和远处转移的发生。

在这个模型中，NPC的发展是一个多步骤的过程，涉及遗传损伤、EBV感染、病毒蛋白和非编码RNA的表达、基因组不稳定性和DNA甲基化，以及肿瘤微环境和免疫逃逸的改变。这些因素共同作用，导致肿瘤的发生和进展。

多种遗传和表观遗传事件的累积导致了侵袭性表型的形成，促进NPC的进展[17,18]。

NPC致癌过程中的早期驱动事件包括cyclin D1-Rb途径的失调（例如，通过CCND1过表达或CDKN2A的纯合缺失）和肿瘤抑制基因（如TGFBR2）的失活，这些事件通过促进持续潜伏EBV感染而有助于肿瘤的起始[18-21]。

EBV的 episomal 基因组和Latency II基因的表达，编码多种病毒癌蛋白（EBNA1、LMP-1和LMP-2A）和非编码RNAs（Epstein-Barr病毒编码的小RNAs（EBERs）和microRNA-BARTs），促进宿主基因组的全局表观遗传变化，最终影响无限细胞生长、凋亡抵抗、免疫逃逸、肿瘤促进炎症和基因组不稳定性等多种癌症特征[18]。

实际上，EBV驱动的全局细胞DNA甲基化，导致多个肿瘤抑制基因（如TET1、CDKN2A、RASSF1、RASAL1、PCDH10、ZNF382、DLEC1和ZBTB28）的基因组范围表观遗传沉默，已有详细记录[22-26]，表明EBV诱导的表观遗传修饰在NPC的分子发病机制中扮演关键角色（表1）。

表1列出了在鼻咽癌（NPC）中起关键作用的表观遗传驱动因子。

这些因子涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等多个层面，它们在NPC的发生和发展中扮演重要角色。

以下是对表中内容的分析：

DNA甲基化
- DNMT1：DNA甲基转移酶，其过表达与NPC相关。
- TET1：5-甲基胞嘧啶羟化酶，参与DNA的主动去甲基化过程，其甲基化和突变与NPC有关。
- IDH2：异柠檬酸脱氢酶，其过表达与NPC相关。
组蛋白修饰
- KMT2C：组蛋白H3K4甲基转移酶，其突变与NPC相关。
- EZH2：组蛋白H3K27甲基转移酶，其过表达与NPC相关。
- EED：PRC2复合体的组成部分，与转录抑制相关，其过表达与NPC相关。
- BMI1：PRC1复合体的组成部分，与转录抑制相关，其过表达与NPC相关。
染色质重塑
- ARID1A：SWI/SNF复合体的组成部分，参与转录激活和抑制，其突变与NPC相关。
- BRD7：PBAF特异性的SWI/SNF复合体组成部分，其甲基化与NPC相关。
- PRDM5：DNA结合转录因子，与转录抑制相关，其甲基化与NPC相关。
- EP300：组蛋白乙酰转移酶，其突变与NPC相关。
- HELLS：SNF2样解旋酶，具有染色质结合和解旋酶活性，其过表达与NPC相关。

表中提到的基因和蛋白在NPC中的异常表达或功能改变，可能通过影响基因的表达调控、细胞信号传导、细胞周期控制和DNA修复等途径，促进了肿瘤的发生和发展。这些表观遗传改变为NPC的诊断、预后评估和治疗提供了潜在的靶点。

例如，针对特定表观遗传修饰酶的抑制剂可能成为治疗NPC的新策略。此外，这些表观遗传驱动因子的异常状态也可能作为NPC的生物标志物，用于早期诊断和治疗反应监测。

全外显子测序和全基因组测序研究表明，NF-κB信号通路的失调，由编码该通路成员的基因中的各种体细胞改变和/或EBV编码蛋白LMP-1的过表达引起，是NPC的主要致癌驱动因素[18,27-29]。

此外，全外显子组和全基因组测序研究揭示，NPC中的免疫逃逸通常是由损害抗原呈递机制（例如，NLRC5和HLA的失活突变）的体细胞改变驱动的[28]，或通过EBV编码的TAP1和TAP2的抗原肽转运抑制剂BNLF2a的过表达[30]。

尽管与其他头颈部癌症相比（约85%），NPC中的TP53突变发生率较低（5.3%至9.5%），但在复发性或转移性（R/M）NPC中TP53突变的一致性检测频率高于原发性NPC（15.2%对6.4%），表明其在癌症进展中可能发挥作用[28]。

全外显子测序研究表明，TGFBR2在NPC原发肿瘤和肿瘤来源的细胞系中频繁发生体细胞改变[21,31]。这些新发现支持TGFβ–Smad信号通路在NPC肿瘤发生中的驱动作用。其他重要的获得性遗传事件包括调节表观遗传修饰或染色质重塑的基因改变（表1）、细胞周期控制和PI3K–AKT及MAPK通路[18,20,28]。

近年来，单细胞RNA转录组学的进展为肿瘤微环境中免疫细胞的肿瘤内异质性提供了洞见[32,33]。这些基因组学研究提出了与NPC临床相关的生物标志物和新的治疗靶点。

尽管全基因组测序研究取得了广泛的发现，但CpG甲基化相关的基因沉默仍然是NPC中最常见的遗传改变[34]。多项表观遗传学研究导致了一系列在NPC中频繁发生甲基化的癌症基因的鉴定，这些基因包括细胞信号传导和表观遗传修饰调节因子（表1），表明病毒诱导的表观遗传异常在NPC的发病机制中具有关键作用。

综上所述，NPC的发病机制涉及遗传易感性、EBV感染、表观遗传学改变以及细胞信号通路的失调等多个层面。这些因素的相互作用促进了鼻咽上皮细胞的恶性转化和肿瘤的发展。目前的研究不仅揭示了NPC的分子机制，而且为临床诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和靶点。然而，NPC的发病机制仍存在诸多挑战和争议，需要未来的研究进一步阐明。

三、鼻咽癌（NPC）的筛查

在鼻咽癌流行地区，如香港，超过50%的患者在就诊时已处于晚期（根据美国癌症联合委员会第七版分类，为III-IV期疾病[35]）。

早期鼻咽癌具有较高的可治愈性，因此在流行人群中通过EB病毒（EBV）筛查可以提高NPC的分期分布并降低癌症相关死亡率。

基于血清中EBV抗体检测的连续几代筛查方法，结合高风险家族或人群的鼻内窥镜检查，已在队列研究中进行了测试[36-41]。这些血清学检测的诊断性能根据所使用的检测方法和试剂而有很大差异，敏感性介于40.9%至92.7%之间[41]。

2019年报告了一项基于人群的、集群随机筛查试验（PRO-NPC-001）的结果，该试验在中国南方70,296名参与者中结合了抗-VCA和抗-EBNA1抗体的血清学检测以及间接镜检鼻咽部和/或淋巴腺触诊[42]。研究未达到其主要终点，即筛查组（n=29,413）与对照组（n=50,636）相比降低NPC相关死亡率；然而，筛查组中I-II期NPC患者的比例高于对照组（79%对20.6%）。

2020年发表的一项成本效益分析估计，血浆EBV DNA检测和血清学检测的成本分别为20.36美元和16.50美元，后者不包括鼻咽部间接镜检和淋巴腺触诊的成本[42]。

重要的是，使用血浆EBV DNA筛查[35]和血清学筛查[42]的个体需要进行后续内窥镜检查的比例分别为1.5%和3.9%，两种方法的阳性预测值分别为11.1%和4.8%。

基于EBV DNA片段大小和甲基化模式分析的下一代筛查方法的研究数据显示，特异性可以提高，阳性预测值分别为19.6%和35.1%[47,48]。

MRI长期以来用于头颈部癌症的分期，并且在检测早期NPC方面也起到了内窥镜检查的补充作用[49]。

2011年开发并于2020年更新的基于MRI的分级系统[50,51]，能够非常敏感地检测NPC，包括那些在内窥镜检查中隐藏在咽隐窝、顶部和黏膜下或被良性增生掩盖的癌症。

在第一个前瞻性研究中，比较了MRI和内窥镜检查的诊断性能，在一组无NPC（69%）和有NPC（31%）的个体中，所有诊断的NPC中有10%仅通过MRI检测到[50]。

在第二个前瞻性研究中，使用血浆EBV DNA筛查的无症状个体中，这一比例上升至17.6%[49]。此外，在275名参与者中，有三人患有生长缓慢的早期癌症，这些癌症在大约3年前通过MRI观察到，而在内窥镜下可见[49]。

未来，任何流行人群中NPC筛查的成功实施将取决于提高筛查测试的性能（例如，使用下一代测序平台进行血浆EBV DNA分析[47,52]）和成本效益的努力，以及用于定位亚临床病变的成像工具的可用性。

四、鼻咽癌（NPC）的局部区域晚期管理

4-1：历史概述

NPC是一种高度放射敏感和化疗敏感的肿瘤类型。

由于其解剖位置的挑战性，放射治疗是非转移性疾病（即任何T、任何N、M0疾病）的主要治疗方法。化疗通常被考虑，除非患者处于I期（根据美国癌症联合委员会第八版分类的T1N0期）[1]。

目前，几乎所有I-II期NPC患者都可以通过调强放疗（IMRT）加或不加化疗治愈：5年估计的总生存率（OS）分别为98%和92%，局部区域失败无生存率（FFS）分别为98%和94%，远处失败无生存率分别为98%和91%[1]。

根据20世纪90年代末的研究分析报告[1]，III-IVA期患者的预后较差，因为仅接受传统二维（2D）放疗后远处转移的发生率较高，5年OS和PFS分别为58.6%和52.1%。

2000年代初，治疗范式发生了两个重要变化，即在放疗中加入同步化疗[1]，以及从传统放疗技术逐渐转向IMRT[20]。

标志性的MAC-NPC荟萃分析显示，同步化疗放疗可将5年OS和PFS分别提高至70.4%和61.1%[1]。在当前十年，诱导化疗重新受到关注，几个试验表明，在同步化疗放疗中加入诱导化疗可以提高OS[1]。

因此，过去三十年中，局部区域晚期NPC患者的预后有所改善（图2）。

4-2：同步化疗放疗

目前，同步化疗放疗是非转移性III-IV期NPC的标准治疗方法。

标志性的INT-0099研究是第一个在非流行区域进行的III期试验，证明在疾病背景下添加同步和辅助化疗可提高OS[1]。后续在流行区域进行的随机对照试验证实了这一发现[58-63]（补充表2）。

仅使用同步化疗放疗，而无需辅助化疗，也在一些III期试验中改善了OS，超过单独放疗[1]。2015年，MAC-NPC小组在19项涉及约4800名患者的数据的更新荟萃分析中评估了同步化疗放疗的OS益处，显示在非转移性II-IV期NPC中，与单独放疗相比，同步化疗放疗的OS有所改善（HR 0.79; P<0.0001）[1]。

统计学上显著的相互作用发生在化疗OS益处和给药时间之间，有利于同步加辅助化疗（HR 0.65, 95% CI 0.56–0.76）和同步化疗放疗而无需辅助化疗（HR 0.80, 95% CI 0.70–0.93），但不是单独辅助化疗（HR 0.87, 95% CI 0.68–1.12）或单独诱导化疗（HR 0.96, 95% CI 0.80–1.16）与单独放疗相比[1]。

在任何顺序中添加化疗也改善了PFS（HR 0.75, 95% CI 0.69–0.81）、局部区域控制（HR 0.73, 95% CI 0.64–0.83）、远处控制（HR 0.67, 95% CI 0.59–0.75）和癌症特异性死亡率（HR 0.76, 95% CI 0.69–0.84）[1]。MAC-NPC小组进行的网络荟萃分析利用了2017年之前发表的研究中发布的个人患者数据，结果显示，与单独放疗相比，同步化疗放疗后进行辅助化疗的OS益处最大（HR 0.65, 95% CI 0.56–0.75）[1]。

值得注意的是，治疗前血浆EBV DNA水平升高的I-II期NPC患者（>4000 copies/ml; n =47）的预后通常比III期疾病患者（n=95）差[70]。

在采用中国1992年分期系统的III期研究中，评估了同步化疗放疗在II期NPC患者中的作用，其中13.4%的患者根据第七版AJCC分类为III期[72,73]。在中位随访5年后，与单独放疗相比，同步化疗放疗与顺铂的OS（HR 0.30; P=0.007）、PFS（HR 0.45; P=0.017）和远处转移无生存率（HR 0.27; P = 0.007）均有显著优势。

一项涉及约2100名II期NPC患者的11项研究的荟萃分析显示，与单独放疗相比，同步化疗放疗与更好的OS（HR 0.67; P=0.04）和局部区域复发无生存率（HR 0.61; P=0.0003）相关，尽管远处转移无生存率差异不具有统计学意义[74]。

作者注意到，在接受IMRT的患者亚组中，同步化疗的益处未能得到证实；可能的解释是，化疗补偿了其他亚组中2D放疗效果不佳的影响。

4-3：鼻咽癌局部区域晚期治疗的辅助化疗

尽管2017年MAC-NPC荟萃分析的结果表明，同步和辅助化疗放疗可能优于单独使用任何一种治疗方式[1]，但专门研究将辅助治疗添加到放疗中的几项试验结果却参差不齐[75-78]。

在迄今为止最大规模的研究中，III-IVB期NPC（根据第六版AJCC分类，不包括T3-T4N0）的患者被随机分配接受同步化疗放疗后观察或顺铂-5-氟尿嘧啶的3个周期[79]。辅助治疗并未增加晚期3-4级毒性的发生率；

然而，5年的无局部区域失败生存率（FFS）并未提高（75%对观察组71%，P=0.45）。这项III期研究的结果与MAC-NPC荟萃分析的结果之间的差异可能反映了辅助化疗患者的不良依从性（55-63%的患者完成了计划的辅助化疗周期）[79]，因此，需要更可耐受和有效的系统性治疗。

一种方法是间歇化疗，涉及在较长的时间内频繁给予较低、毒性较小的化疗药物剂量[80]。在两项回顾性研究中，间歇性口服替加氟加尿嘧啶在局部区域晚期NPC患者中改善了OS和远处失败[81,82]。

目前正在进行的一项III期试验（NCT02958111）正在评估间歇性卡培他滨作为辅助治疗的疗效，其中AJCC III-IVA期NPC（不包括T3-4N0和T3N1）的患者被随机分配接受观察或连续服用卡培他滨长达一年[80]。

辅助化疗的其他可能原因与研究的患者队列选择有关，这些研究在预后和复发风险方面存在异质性[75-77]。事实上，越来越多的研究人员正在使用血浆EBV DNA作为NPC的液体活检，以选择适合接受辅助化疗或免疫治疗的复发高风险患者。

4-4：诱导化疗

20世纪90年代和2000年代初期的许多研究比较了诱导化疗加放疗与单独放疗，其中一些研究揭示了疾病无生存率的改善，但未改善OS[83-88]。然而，这些研究使用了在当前实践中大多已被取代的化疗方案。

作者的小组和其他小组随后研究了在III-IVB期NPC中常规使用的化疗药物，如紫杉烷类、吉西他滨和卡培他滨[89-91]。在II期研究中，III-IVB期NPC（根据1997年国际癌症控制联盟的分类）的患者被随机分配接受同步化疗放疗加或不加两周期诱导性多西他赛和顺铂[89]。

在3年的随访中，诱导性治疗组的OS显著优于对照组（HR 0.24; P=0.012）。两项II期试验评估了诱导性TPF（多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶）三联疗法作为同步化疗放疗之前的更密集方案[92,93]。在这些研究中，TPF与可管理的毒性作用和有希望的3年OS率（81.8-94.8%）相关[92,93]。

在一项III期确认性研究中，在III-IV期NPC（根据第七版AJCC分类，不包括T3-4N0）中添加三周期诱导性TPF改善了3年OS（85.6%对77.7%; P=0.042）、远处无失败生存率（88%对79.8%; P=0.03）和局部区域无失败生存率（90.7%对83.8%; P=0.044）[94,95]。Frikha等人也在GORTEC 2006-02研究中展示了诱导性TPF在非转移性T2b-T4/N1-N3 NPC患者中的益处[96]。

在另一项研究中，III-IVB期NPC（根据第六版AJCC分类，不包括T3N0-1）的患者接受诱导性顺铂-5-氟尿嘧啶治疗的结果优于未接受诱导化疗的患者[97,98]。有趣的是，诱导治疗组眼部损伤的发生率显著降低（P=0.029），这强调了在确定性放疗前降低肿瘤分期对局部区域晚期疾病的益处[97,98]。

相比之下，两项其他研究未能发现诱导化疗的OS益处。这些研究使用了两种不同的多药方案的三个周期：卡铂、吉西他滨和帕立珠单抗[99]；以及顺铂、丝裂霉素C、表柔比星、5-氟尿嘧啶和叶酸[100]。

一项III期研究显示，铂类-吉西他滨在姑息性治疗中优于铂类-5-氟尿嘧啶[101]，因此，Zhang等人研究了在III-IVB期疾病（根据第七版AJCC分类，不包括N0疾病）中添加三周期诱导性顺铂-吉西他滨到同步顺铂-IMRT中的效果[102]。

在3年的随访中，诱导化疗显著提高了无复发生存率（85.3%对76.5%; HR 0.51; P=0.001）和OS（94.6%对90.3%; HR 0.43, 95% CI 0.24–0.77），且未增加严重晚期毒性的发生率。

4-5：最佳治疗顺序和治疗选择

总结到目前为止关于局部区域晚期NPC不同治疗顺序和类型的化疗的大量数据，2020年MAC-NPC小组进行了包括8,221名患者参与28项试验的更新网络荟萃分析[103]。

在中位随访7.2年的情况下，诱导化疗以紫杉烷类为基础的方案后进行化疗放疗（IC-CRT）被认为在OS上优于单独化疗放疗（HR 0.75, 95% CI 0.59–0.96; P-score 91%），其次是化疗放疗后进行辅助化疗（CRT-AC; HR 0.92, 95% CI 0.69–1.24; P-score 95%）。

当所有IC-CRT序列（无论是以紫杉烷类为基础还是非紫杉烷类为基础的方案）合并时，CRT-AC序列被认为是最高效的，其次是IC-CRT，P-score分别为93%和86%，HR为0.97（95% CI 0.84–1.14）的CRT-AC与IC-CRT相比。

一项包括四个随机试验的个体患者数据池化分析显示，诱导化疗改善了III-IVB期疾病患者的PFS（HR 0.70）和OS（HR 0.75），这可能归因于远处失败减少（HR 0.68; P=0.008）[105]。

综上所述，关于非转移性III-IVA期NPC患者的大量数据（可能除AJCC第八版分类的T3N0亚组外）支持使用诱导化疗后进行化疗放疗，这已成为该患者人群的新标准治疗方法。这一趋势在2021年发布的CSCO-ASCO联合指南中得到了详细体现，该指南对评估诱导、同步和辅助化疗的108项临床试验进行了系统回顾[108]。

专家指导小组得出结论，在没有任何医学禁忌症的情况下，可以提供五种不同的诱导方案给III-IVA期NPC患者：顺铂加吉西他滨；顺铂加5-氟尿嘧啶；顺铂加卡培他滨；顺铂加多西他赛；和TPF[90,92,95,96,98,99,103]。

诱导化疗的益处不仅限于改善生存率；

实际上，研究表明，与辅助化疗相比，诱导化疗更有可能完成治疗，并通过减少原发肿瘤的总体积和改善放疗期间的肿瘤覆盖，提高了肿瘤控制的可能性[109,110]。未来的诱导化疗研究可能涉及使用基因表达签名或基于MRI的综合预后评分来选择从诱导化疗中受益最多的患者亚组[111,112]。

根据2020年MAC-NPC荟萃分析，辅助化疗仍然是某些复发高风险患者的治疗选择，这些患者尽管接受了化疗放疗，但仍处于高风险复发状态，例如那些化疗放疗后可检测到血浆EBV DNA水平的患者或那些对诱导化疗反应不佳的患者[103]。这些辅助化疗的指征正在几个正在进行的三期研究中得到验证（NCT02135042, NCT02363400, NCT03544099和NCT04072107）。

另一个有争议的领域涉及T3N0和T1-T2N1 NPC（根据AJCC第八版分类）的管理，由于缺乏专门针对这些亚组的研究。事实上，这些患者通常被排除在III期研究之外（补充表2、3和4），因此通常仅接受化疗放疗。

肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期本身不足以对这些患者进行风险分层。然而，根据第五版AJCC分类的I-II期NPC患者，治疗前血浆EBV DNA水平<4,000 copies/ml的5年OS（91%）与I期疾病（92%）相似，而血浆EBV DNA水平≥4,000 copies/ml的5年OS（64%）甚至低于III期疾病（73%）[113]。

正在进行的一项III期研究正在评估IMRT加或不加同步顺铂在II期和T3N0疾病患者中的疗效[113,114]。具有高风险淋巴结特征（如包膜外扩散）和治疗前血浆EBV DNA水平≥4,000 copies/ml的患者不符合该研究的资格。

4-6：总结

综上所述，鼻咽癌局部区域晚期治疗的最新进展表明，诱导化疗后进行化疗放疗已成为该患者人群的标准治疗方法。这一治疗策略得到了大量临床研究的支持，并已体现在最新的临床指南中。

辅助化疗仍然是一个重要的治疗选择，特别是在那些尽管接受了化疗放疗但仍处于复发高风险的患者中。对于T3N0和T1-T2N1 NPC患者，由于缺乏针对这些亚组的研究，因此需要进一步的研究来确定最佳的治疗策略。

随着对NPC发病机制和治疗策略的深入理解，未来有望进一步提高NPC患者的生存率和治疗质量。

五、鼻咽癌放疗的技术进步

5-1：放疗对于非转移性鼻咽癌患者实现治愈至关重要

过去几十年中，基于光子的放疗技术逐渐发展，从二维（2D）到三维（3D）适形放疗，再到本世纪初的调强放疗（IMRT）。

IMRT通过更好的靶区覆盖和相邻器官的保护，相对于传统技术具有明显优势，这些优势已在大量报道中得到证实[20,115]。

近年来，基于弧线的放疗方法，如容积调制弧形放疗（VMAT）和TomoTherapy的使用逐渐增加。VMAT是一种高度适形的技术，通过在治疗过程中不断变化旋转架速度、多叶光栅位置和剂量率来实现强度调制，从而实现更短的治疗交付时间[116,117]。

一项发表于2019年的研究比较了结合IMRT和VMAT的混合技术与每种技术单独使用的效果，混合技术在靶区剂量均匀性和适形性方面表现更优，同时改善了脑干和脊髓的保护[119]。TomoTherapy通过螺旋旋转方式在患者通过机器时以调制扇形束的形式输送辐射[120]。

一项前瞻性非随机研究的数据表明，在18个月时，接受TomoTherapy的头部和颈部癌症患者（其中38例为NPC）的局部区域控制率（83.3%对72.7%; P=0.025）和癌症特异性生存率（97.2%对85.5%; P=0.014）均优于接受VMAT的患者，尽管两种治疗方式的OS差异在统计学上不显著[120]。

5-2：质子束和其他重带电粒子治疗技术也显示出其优势

质子束治疗主要有两种类型：被动散射质子治疗（PSPT）和强度调制质子治疗（IMPT，也称为笔束扫描）。

IMPT更适应头颈部癌症的复杂解剖结构，相对于PSPT，它不需要使用昂贵且劳动密集型制作的病人特定装置（如补偿器）[121,122]。

在一项针对10例接受IMPT治疗的NPC患者的回顾性研究中，IMPT在保护非恶性器官方面比IMRT更有效，观察到29个相邻器官中13个的平均剂量更低；2年局部区域控制率为100%[123]。

后续关于质子治疗的研究，无论是单独使用还是与光子治疗相结合，均显示出高2年局部或局部区域控制率（84%-94%），一些研究还表明质子治疗在急性毒性方面具有更优越的特性[124-127]。

另有研究表明，质子治疗与IMRT相比，在头颈部原发肿瘤患者中与第二种恶性肿瘤的风险较低（调整后的比值比0.42; P=0.009）[128]。

在一项使用碳离子放疗与IMRT相结合的NPC病例系列研究中，2年局部控制率为95%[129]。值得注意的是，质子治疗通常与更频繁的皮肤毒性相关，并且比光子治疗更容易受到计划不确定性的影响[122,130]; 因此，在进行治疗过程中或甚至进行自适应计划时，需要进行仔细的质量保证和重新成像[130]。

尽管IMPT在剂量学方面具有优势，但这种新技术的广泛应用受到其有限的可获得性和高成本的限制。在未来，IMPT可能会被保留用于特别具有挑战性的癌症（例如，紧邻重要器官的肿瘤，特别是脑干和视器），以及用于再照射。

需要进一步的前瞻性研究来确定IMPT对于哪些患者群体最具成本效益[131]。

5-3：放疗剂量的减量

由于NPC对放疗的高度敏感性和高剂量放疗的长期毒性，探索放疗剂量的减量是可行的。

两项正在进行的研究正在根据诱导化疗的反应（通过CT、MRI和/或血浆EBV DNA评估）调整放疗剂量[132]。目前发表的成人前瞻性研究中，尚无证据表明将放疗剂量减至低于常规使用的70Gy以下会导致非劣效的结果[132]。

然而，CSCO-ASCO 2021指南建议，对于非常敏感、体积较小的原发肿瘤，可以考虑使用略低的总剂量（66-68Gy）[108]。

5-4：长期毒性

IMRT的长期毒性可能会影响幸存者的生活质量，并偶尔会危及生命。

根据一项对3328例接受IMRT治疗的患者的研究，最常见的≥3级（不包括内分泌病，其中提供的百分比是针对≥2级）不良事件是内分泌病（13.4%的患者），其次是听力受损（7.1%）、颅神经麻痹（5.1%）和颞叶坏死（0.9%）[133]。

尽管IMRT可以保护腮腺，但临床显著的长期口干仍发生在约25%的患者中[134,135]。尽管理论上担心IMRT与2D和3D适形技术相比，其较大的低剂量区域可能会增加第二种恶性肿瘤的风险，但据报道的此类事件的发生率并不高。

实际上，在2D/3D适形时代，其发生率在长达5.7年的随访期间介于2.0-5.6%之间，而根据张等人[136,137]的报告，IMRT的5年累积发生率为2.6%。然而，另一项研究显示，接受IMRT治疗的患者中有6.7%随后发展出第二种原发肿瘤，标准化发病率比为1.84（95% CI 1.37-2.42），与一般人群相比[138]。

5-5：自适应放疗计划和人工智能

放疗的质量取决于放射肿瘤学家的靶区勾画。

在过去的几年里，一些国际共识指南帮助标准化了靶区和相邻器官的勾画，以及放疗计划中的剂量优先级和接受标准[139-142]。

患者在放疗过程中可能会出现明显的解剖学变化，从而导致剂量学上的不准确[143]。因此，自适应计划——即在放疗过程中重新计划以考虑解剖学变化——可能是必要的。例如，IMRT和VMAT重新计划与不重新计划相比，可以降低对侧腮腺的剂量[144]，并实现更高的2年局部区域控制率（97.2%对92.4%; P=0.040）[145]。

在非比较性研究中，3年OS高于预期（88%; 95% CI 78-94%）[146]。然而，重新计划非常耗时，人工智能（AI）可能是解决这一问题的有前景的解决方案。

两种不同的AI方法在自动勾画中经常使用：深度学习自动分割（通常通过卷积神经网络实现）和基于图谱的自动分割[137]。

AI大大减少了勾画所需的时间；例如，在Fung等人[147]的研究中，正常器官勾画所需的时间从108分钟减少到10分钟（P<0.001），尽管目前尚不足以独立使用而无需人工干预，并且可能导致对关键器官剂量的错误估计[147,148]。

相反，AI可以帮助减少观察者间的变异，并提高相邻非恶性组织和靶区勾画的准确性[149,150]。进一步的研究是绝对必要的，尽管未来的前景看起来很有希望。

六、鼻咽癌转移性治疗的总结分析

6-1：局部区域复发处理

在调强放疗（IMRT）时代，局部区域复发相对罕见，回顾性研究估计局部失败率在5%-15%之间[151]。

手术、再放疗和系统治疗之间尚未在随机对照试验中进行比较；然而，对于初次确定性治疗后局部区域复发或持续性疾病，应考虑挽救性手术。挽救性颈清扫术通常在孤立性区域复发患者中进行，与非比较性回顾性研究中的5年总生存率（OS）为40.5%相关[152]。内窥镜切除术和开放性鼻咽切除术可以考虑用于鼻咽部局部复发患者。

在一项涉及T1-T3期疾病（根据第六版AJCC分类）的病例对照研究中，这种方法与IMRT相比，5年OS更高（77.1%对55.5%; P=0.003），且与再放疗相比，毒性事件发生率更低[153,154]。再放疗通常使用IMRT、立体定向体部放疗或IMPT，60 Gy（常规分次）被认为是实现最佳局部控制的最低剂量[154]。

再放疗的主要缺点是长期致残或甚至死亡的风险更高[155,156]。回顾性研究报道了质子治疗和其他重带电粒子治疗在各种肿瘤类型患者中的应用经验，包括NPC[157-162]。总的来说，无论使用何种放疗方式进行挽救，1-2年的局部控制率均可达到50%以上。

6-2：局部消融治疗

对于单个转移灶或多发性转移灶患者，局部治疗如立体定向体部放疗、转移灶切除和射频消融可用于消融转移病灶，治疗方式的选择取决于多种因素，如病灶的大小、数量和位置[164-168]。

值得注意的是，NPC寡转移灶的定义仍有争议，一些专家将其定义为在两个器官内≤3个转移灶，最大最长直径为5 cm[169]。几项回顾性研究报道了使用根治性放疗控制初发转移性NPC局部疾病的令人鼓舞的结果[168,170-172]。

在一项针对这种疾病状态的III期研究中，对顺铂-5-氟尿嘧啶有完全或部分反应的患者，接受高剂量IMRT（高达70Gy）治疗鼻咽部和颈部后，其OS持续时间更长（HR 0.42, 95% CI 0.23–0.77; P=0.004）[173]。顺铂-吉西他滨在一线治疗中比顺铂-5-氟尿嘧啶更有效，因此确定是否可以重复使用这种化疗方案是有兴趣的[101]。

6-3：系统性治疗

转移性NPC患者的预后具有异质性，取决于患者是否首次出现、扩散或寡转移性疾病——局限于胸部的疾病预后最有利[165,166]。

基于铂类的化疗仍然是NPC的标准姑息治疗。在过去二十年中发表的多药物化疗II期研究的中位OS持续时间介于11-28个月之间，中位无进展生存期介于7.3-10个月之间[151]。

一项里程碑III期研究强调了铂-吉西他滨作为一线治疗转移性NPC的标准方案，因为其在第一线治疗中改善了中位PFS，这是主要终点（7.0个月对5.6个月；HR 0.55; P<0.0001）[101]。在一项涉及973名患者比较四种常用铂类为基础方案的I线设置的meta分析中，三联方案与双联方案相比，具有更高的OS（HR 0.74, 95% CI 0.62–0.87），而与含吉西他滨或5-氟尿嘧啶的三联或双联方案相比，紫杉烷类与铂类方案具有略高的1年OS率（HR 0.79, 95% CI 0.65–0.92）[174]。

在铂类耐药疾病中，缺乏公认的标准化疗标准，这促使了许多针对EGFR或PI3K–AKT信号通路介导的信号通路的单臂II期研究，以及表观遗传修饰剂的研究[175-185]。这些药物在铂类耐药NPC中的临床活性令人失望，这可能反映了NPC中可操作性改变的低发生率（❤️%）。

鉴于NPC中影响细胞周期控制的基因组改变的普遍性和致病作用，以及NF-κB介导的信号通路及其负调控因子的作用，CDK4/6和BCL3等有前景的靶点值得进一步研究，随着越来越多的新建立的EBV阳性NPC患者来源模型的建立[31]。值得注意的是，9p21区域的纯合缺失（包含MTAP和CDKN2A）是NPC中最常见的基因组改变之一（>40%）[27,28]。

一项I期试验正在测试一种合成致死方法，即MTAP缺失的癌症患者接受MAT2A抑制剂AG-270（NCT03435250）的治疗[186]。如果有效，这种精准的肿瘤学策略应在未来的临床评估中在MTAP缺失的NPC患者中得到验证。
尽管NPC中存在主导的表观遗传变化，但表观遗传修饰剂的临床开发仍处于概念阶段。CpG甲基化涉及EBV相关基因的表观遗传沉默；Azacitidine可以诱导NPC患者原发肿瘤活检样本中EBV启动子处的CpG位点的显著去甲基化[184]。

另一种正在探索的方法涉及针对PRC2/EED–EZH2复合体的组成部分，例如EZH2和EED。在体外模型中，EED抑制改变了HLA和细胞周期相关基因的表达[187]。因此，应进一步研究EZH2或EED抑制剂与CDK4/6抑制剂或免疫检查点抑制剂的组合策略。

几项临床试验测试了VEGF–VEGFR信号通路的抑制剂在重治疗患者中的总体反应率（ORR），ORR在2.7%-31.3%之间变化[179-182,188]。

这些药物应避免用于侵犯大血管的局部区域复发性NPC患者，因为可能存在致命出血的风险[181]。在NPC患者肿瘤活检样本中，同时接受VEGF–VEGFR抑制剂和化疗的患者观察到免疫细胞浸润的潜在增强[189]，因此，目前正在临床评估VEGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合策略。

例如，正在评估axitinib加avelumab在至少接受过一线铂类为基础化疗的R/M NPC疾病进展患者中的临床活性（AXEL II期试验，NCT04562441）[188]。

七、鼻咽癌的免疫治疗

7-1：鼻咽癌的免疫景观

EBV相关的鼻咽癌是一个典型的“免疫热”肿瘤，其间质被免疫细胞密集浸润。

EBV在NPC细胞中处于II型潜伏状态，表达有限的非编码RNA和免疫原性较差的EBV相关癌蛋白，从而逃避宿主免疫监控[190]。

全外显子测序和单细胞测序研究逐渐揭示了NPC的免疫景观，揭示了一个由功能失调和耗尽的CD8+ T细胞和效应T（Teff）细胞浸润的抑制性肿瘤微环境，这些细胞过度表达抑制性免疫检查点，如PD-L1、LAG3、galectin 9–TIM3、TIGIT和CTLA4[18,28,29,32,191,192]。

其他免疫抑制细胞，如调节性T细胞、M2巨噬细胞和髓源性抑制细胞，以及各种趋化因子和细胞因子，都为免疫抑制的肿瘤微环境做出贡献。

微解剖的NPC样本的全外显子测序研究估计肿瘤突变率大于每肿瘤50个突变，肿瘤突变负担与头颈部鳞状细胞癌和EBV阳性胃癌相似[28]。

除了EBV BNLF2a的过度表达外，一些更常见的体细胞突变可能会直接调节NPC的免疫景观，通过干扰抗原呈递（例如，HLA突变），通过潜伏EBV介导的NF-κB信号的持续激活影响Teff细胞的招募，或通过破坏其负调控因子[18]。这些NPC的免疫和基因组景观特征为开发NPC患者的免疫治疗提供了丰富的土壤。

7-2：免疫治疗试验的发展

NPC患者的免疫治疗可以大致分为EBV靶向和非EBV靶向策略。

EBV靶向免疫治疗包括EBV特异性疫苗或自体细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的适应性转移，异体CTLs选择性针对EBV相关肿瘤相关抗原（tabelecleucel（NCT03769467）），或用CD137L激动剂诱导的自体树突状细胞，并用EBV肽脉冲（CD137L-DC-EBV-VAX）。

非EBV靶向系统性治疗包括针对免疫检查点的单克隆或双特异性抗体，抗体-药物偶联物194，以及基因工程细胞治疗，如嵌合抗原受体T细胞疗法，CRISPR–Cas9介导的PD-1敲除T细胞195，细胞因子诱导的杀伤细胞疗法196和扩增激活的自体自然杀伤细胞（NCT02507154）。

据作者所知，在撰写本综述时，有近50个活跃或招募的临床试验正在测试这些方法。这些研究中的大多数集中在将抗PD-1或抗PD-L1抗体与放疗或化疗相结合的II期研究中。作者注意到，超过10个正在进行的三期研究正在比较标准细胞毒性治疗与或不与抗PD-1或抗PD-L1抗体结合在治愈性和姑息性设置中的疗效（补充表5）。

早期的免疫治疗试验主要集中在治疗性EBV疫苗，针对EBNA1和/或LMP-1/2，或体外激活和扩增的自体CTLs的适应性转移[197-206]。

这些早期的免疫治疗试验是探索性的，只有少数晚期NPC患者观察到客观肿瘤反应。这些免疫治疗剂的开发挑战在其他地方得到了解决[207]。自体EBV特异性CTL疗法是唯一达到III期评估的策略，在VANCE试验（NCT02578641）中进行了评估。这项试验比较了铂-吉西他滨与或不与同时自体EBV特异性CTLs作为R/M NPC（NCT02578641）的一线治疗，结果尚未公布。

目前，临床研究的最活跃领域是集中在抗PD-1或抗PD-L1抗体。截至目前，共有六种抗PD-1抗体（pembrolizumab、nivolumab、toripalimab、camrelizumab、tislelizumab和sintilimab（NCT03700476）），两种抗PD-L1抗体（atezolizumab和durvalumab（NCT04447612）），两种双特异性抗体针对PD-1和CTLA4（XmAb20717（NCT03517488）和AK104（NCT04220307）），一种双特异性抗体针对PD-1和LAG3（XmAb22841（NCT03849469）），以及一种双功能融合蛋白（Bintrafusp alfa（NCT04396886），由抗PD-1抗体与TGFβ受体II型可溶性细胞外域结合）在晚期NPC患者中进行评估或正在进行评估。

这些研究中的大多数是单臂II期试验，测试抗PD-1或抗PD-L1单抗在难治性人群中的疗效（补充表6）[15,208-214]。这些试验的结果被汇总在meta分析中，报告了抗PD-1抗体的客观反应率（ORR）为27%，1年无进展生存率（PFS）为25%，1年总生存率（OS）为61%[215]。

在这些试验中，大多数患者是基于PD-L1表达状态选择的；值得注意的是，在NCI-9742 II期试验中，18名PD-L1阳性肿瘤患者中有6名（33%）对nivolumab（非统计学显著趋势）有反应，而在23名PD-L1阴性肿瘤患者中只有3名（13%）有反应[209]。

两项随机多中心研究比较了抗PD-1抗体与医生选择的化疗在铂类耐药R/M NPC的后续线治疗中的疗效。

Spartalizumab的随机II期试验未能达到其PFS的主要终点[216]，而KEYNOTE122 III期试验已完成入组，结果待公布（NCT02611960）。

与其他实体瘤一致，NPC中抗PD-1或抗PD-L1抗体的临床开发可以分为两大类：将这些免疫检查点抑制剂与细胞毒性治疗（化疗或放疗）相结合，或与针对其他免疫检查点（如CTLA4、IDO或LAG3）的药物相结合。

在姑息性治疗中，几项值得注意的是的III期研究比较了铂-吉西他滨与或不与同时抗PD-1抗体在R/M NPC的一线治疗中的疗效：camrelizumab（NCT03707509）的安慰剂对照试验，在中国大陆已完成入组；toripalimab（NCT03581786）和tislelizumab（NCT03924986），均以PFS为主要终点，以及NRG Oncology HN007试验的nivolumab（NCT04458909），对照组为化疗，以OS为主要终点（补充表5）。

另一项值得注意的试验是nivolumab和低剂量ipilimumab在R/M NPC一线治疗后的多中心II期研究（NCT03097939）。在可以评估的40名患者中，该方案被认为是可以耐受的，其中10%的患者出现3-4级毒性，ORR为35%。中位无进展生存期和OS（分别为5.3个月和17.6个月）令人鼓舞，需要进一步评估该方案[218]。

在局部区域晚期疾病环境中，至少有三个II期和两个III期试验正在评估抗PD-1或抗PD-L1抗体与诱导化疗、同步化疗放疗或作为根治性治疗后的维持治疗相结合（补充表5）。这些研究的患者选择和设计相当异质性（NCT03734809、NCT03984357、NCT03925090和NCT03427827）。值得注意的是，NEOSPACE（NCT03734809）试验专门关注根据AJCC第八版分类的T4和/或N3疾病亚组的患者，他们在化疗放疗后最有可能治疗失败。

总的来说，现在正在进行多项III期研究，以探究抗PD-1或抗PD-L1抗体是否能够改善晚期NPC的传统治疗的结局。这些研究可能产生的相关研究问题包括这些药物对放疗晚期毒性的长期影响，与化疗和/或放疗的最佳顺序，治疗的最佳持续时间，预测生物标志物在选择更有可能从治疗中获益的患者亚组中的作用，以及这些药物在日常实践中的成本效益。

八、个性化治疗的生物标志物

8-1：血浆EBV DNA

特定实时定量PCR检测方法的发展[43]使血浆EBV DNA成为EBV相关NPC的原型液体活检。

关于NPC中血浆EBV DNA作为生物标志物的开发历史已进行了广泛回顾[219,220]。在本综述中，作者专注于扩大其在五个关键领域的应用面临的最具挑战性的问题：

筛查
治疗前分期和风险分层
指导诱导或辅助化疗的个性化
治疗后复发监测
评估姑息性全身治疗的反应

血浆EBV DNA的大量文献中最引人注目的观察之一是，在治愈性放疗的不同时间点，定义临床有意义的血浆EBV DNA水平的显著变异。

为了进一步复杂化问题，一项涉及27,235名患者，发表在2002-2018年间的超过40项研究的meta分析发现，几乎所有报告的EBV DNA阈值（拷贝/ml）在放疗前或放疗后统计上与生存结果相关，尽管相关程度不同[221]。

三项前瞻性研究探讨了将血浆EBV DNA作为TNM分期标准或治疗后预后预测中的分层因素的纳入。这些研究对定义血浆EBV DNA阳性的阈值、测试时间点和间隔有着极大的不同[222-224]。例如，作者的小组结合了放疗后血浆EBV DNA和TNM分期（根据第七版AJCC分类的II-IVB期），并通过递归分割分析将患者分为三个组，这些组的预后价值优于TNM分期或放疗后EBV DNA的单独使用[222]。

因此，国际社会需要共同努力，就国际研究中用于评估血浆EBV DNA的标准达成共识，并制定国际实践指南。来自斯坦福大学、香港中文大学和台湾机构的合作者是最早的网络之一，旨在协调血浆EBV DNA检测，支持多中心生物标志物研究（NCT02135042）。除了标准化检测，这个网络还通过考虑EBV DNA片段的甲基化得分和大小比，改进了NPC筛查中实时定量PCR检测的准确性[48]。

血浆EBV DNA在指导局部区域晚期NPC患者选择辅助和诱导化疗方面的作用是一个活跃的研究领域。

NPC0502试验调查了血浆EBV DNA在选择IIB-IVB期NPC患者中的应用[225]。未检测到血浆EBV DNA的患者进行了标准监测，而检测到血浆EBV DNA的患者被随机分配接受观察或6周期辅助吉西他滨和顺铂。两组之间的5年无复发生存率，即主要终点，差异无统计学意义。最可能的解释可能是需要更有效的辅助药物和更长的治疗持续时间。

正在进行中的NRG-HN001研究（NCT02135042）正在解决这一问题，通过随机分配检测到血浆EBV DNA的患者接受顺铂-5-氟尿嘧啶或吉西他滨-紫杉醇3个周期或4个周期的治疗；未检测到血浆EBV DNA的患者被随机分配接受顺铂-5-氟尿嘧啶或观察。

由于顺铂-吉西他滨作为诱导化疗的积极结果[102]和化疗和放疗期间血浆EBV DNA清除的预后意义，一些研究者采用了适应性方法，使用EBV DNA指导诱导化疗。

在一项研究中，Lv等人对一组接受统一治疗的局部区域晚期NPC患者进行了治疗中EBV DNA监测。这些研究者发现了诱导化疗和放疗期间病毒拷贝数清除在患者间的显著异质性，并能够基于血浆EBV DNA清除定义四种主要的反应表型[226]。

这些表型（被称为早期反应者、中间反应者、晚期反应者和治疗抵抗表型）与无复发生存终点强烈相关，因此其使用可以为个体患者的实时治疗适应开辟道路[226]。这一概念正在前瞻性观察性队列研究（NCT03855020）和多中心随机EP-STAR研究（NCT04072107）中进行前瞻性测试，其中被认为处于中间反应的患者将被随机分配接受辅助卡培他滨或免疫检查点抑制剂sintilimab治疗。

8-2：其他生物标志物

NPC中使用PD-L1作为生物标志物受到定义临床有意义阈值、选择检测方法和最佳分析方法的限制[227-232]。

一项meta分析并未显示PD-L1表达与NPC的OS之间有统计学上的显著相关性[231]。考虑到其他癌症中联合阳性得分和肿瘤比例得分的临床用途，使用22C3进行免疫组织化学染色的初步研究已在一组98例原发性NPC样本中进行。

肿瘤的联合阳性得分≥1%，≥10%和≥50%的百分比分别为91.8%，46.9%和21.4%，而肿瘤比例得分为≥1%，≥10%和≥50%的百分比分别为55.1%，29.6%和13.2%[未发表数据]。PD-L1表达在指导NPC治疗方面的预测作用仍有待确定，尽管NCI-9721研究中nivolumab的数据表明，肿瘤表达PD-L1（>1%）的患者中，客观反应率（ORR）有上升趋势[209,233]。

预测性生物标志物，如微卫星不稳定性、肿瘤突变负担和可操作的热点突变，在NPC中非常罕见：<2%的NPC具有微卫星不稳定性表型，只有1.1%的分化不良NPC具有>10个突变/Mb的肿瘤突变负担[234]。在一项小队列研究中，接受抗PD-1或抗PD-L1抗体的携带PDL1基因扩增的实体瘤患者的ORR为66.7%；然而，只有5.1%的NPC患者携带这样的遗传改变[234]。

基于微RNA、DNA甲基化、mRNA基因表达、免疫检查点和环状RNA的遗传签名在NPC中都已被证明具有预后意义[235-239]，但这些签名的临床用途仍需确定，目前只有少数被独立临床队列验证。

值得注意的是，两个不同的微RNA签名已经使计算与生存相关的风险评分成为可能[235]以及与远处转移相关的风险评分[235,240]。然而，这些发现的大规模多中心前瞻性研究的验证将是确认其在NPC患者临床管理中的效用的关键。

同样，新的成像标志物的临床应用仍需确定，尽管一些有希望的标志物可以根据治疗前或治疗早期进行的扫描预测反应。这些标志物包括18F-氟脱氧葡萄糖-PET[241,242]、功能MRI中的扩散加权成像标志物[243-245]、动态对比增强MRI[246]和氨质子转移成像[247]，以及新的形态学标准，如淋巴结体积和外淋巴结延伸[114,248]。

九、结论

尽管在过去二十年里，NPC的治疗技术取得了进步，治疗方法也迅速发展，但大多数患者仍呈现局部区域晚期疾病；因此，在流行地区实施筛查计划应成为优先事项。近年来，包括ASCO、ESMO和CSCO在内的几个学术团体已发布了临床实践指南[108,249]。鉴于其在与放疗联合使用时的好处，化疗仍然是局部区域晚期NPC治疗的一个关键组成部分。

铂-吉西他滨已被确立为一线治疗转移性/复发性NPC的首选化疗方案。对于一线姑息性化疗中无进展的初发转移性疾病患者，局部区域放疗可能会改善OS，并可能成为新的标准治疗。全外显子测序研究表明，NPC中可操作的改变的发病率较低，但有助于阐明NPC的基因组景观，揭示了一些潜在的新靶点，如CDK4/6、BCL3和MAT2A。

NPC是一个“免疫热”肿瘤，单用抗PD-1或抗PD-L1抗体在铂类耐药疾病中与持续的反应相关。在局部区域晚期和转移性NPC的背景下，抗PD1或抗PD-L1抗体在组合疗法中的使用目前是一个研究热点。

许多生物标志物已被发现对NPC的预后有重要意义，但它们在指导治疗方面的作用仍有待确定。血浆EBV DNA仍然是NPC中最有临床价值的生物标志物，多个正在进行的研究正在评估其在指导治疗中的作用。随着NPC研究的步伐不断加快，许多范式转变的突破，患者和临床试验参与者对他们的医疗保健提供者和临床试验调查员的信任将一定会实现。