人工智能在多组学领域的最新研究进展｜顶刊速递·25-02-13_artificial intelligence in digital pathology

本文链接：https://blog.csdn.net/qq_45404805/article/details/145608295

小罗碎碎念

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第一篇文章通过对 4557 例患者术前 CT 影像分析，开发两个多相卷积神经网络深度学习模型，用于预测肾肿瘤的恶性程度和侵袭性，其诊断准确性优于传统方法，且 AI 预测的侵袭性与患者生存结局显著相关，并探讨了侵袭性和惰性肾肿瘤的遗传和免疫差异。

第二篇文章回顾了 2019 - 2024 年人工智能在数字病理学领域的发展，从技术、监管、报销、临床部署等方面评估现状，探讨进展与挑战，指出未来需多方合作推动其在临床肿瘤学常规实践中的应用。

第三篇文章开发了名为 MnM 的机器学习工具，利用单细胞拷贝数数据进行缺失值插补、识别细胞复制状态和检测基因组异质性，分析了超 119,000 个单细胞，构建了多样本异质性解析的单细胞 DNA 复制时序（scRT）图谱，揭示了癌症进展中的异质性，强调研究肿瘤样本对理解 DNA 复制机制的重要性。

背景补充

【1】利用深度学习模型预测肾肿瘤相关情况的研究流程

【2】人工智能模型在临床验证与部署过程中的四个主要步骤

【3】机器学习工具分析单细胞DNA复制时间动态的方法流程

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一、AI 助力肾肿瘤诊断：基于 CT 影像预测病理特征与生存结局

一作&通讯

作者身份	姓名	单位
第一作者	Ying Xiong、Linpeng Yao、Jinglai Lin、Jiaxi Yao、Qi Bai	Ying Xiong：复旦大学附属中山医院泌尿外科；Linpeng Yao：浙江大学医学院附属第一医院放射科；Jinglai Lin：复旦大学附属中山医院（厦门）泌尿外科、厦门大学癌症治疗临床研究中心、福建省腹部肿瘤精准医学临床研究中心；Jiaxi Yao：河西学院附属张掖人民医院泌尿外科；Qi Bai：复旦大学附属中山医院泌尿外科
通讯作者	Jianjun Zhou、Jianming Guo、Feng Chen、Chenchen Dai、Shuo Wang	Jianjun Zhou：复旦大学附属中山医院（厦门）放射科、厦门市医学影像临床研究中心、厦门市重点临床专科；Jianming Guo：复旦大学附属中山医院泌尿外科；Feng Chen：浙江大学医学院附属第一医院放射科；Chenchen Dai：复旦大学附属中山医院放射科、上海医学影像研究所；Shuo Wang：复旦大学基础医学院数字医学研究中心、上海市医学图像计算与计算机辅助干预重点实验室

文献概述

“Artificial intelligence links CT images to pathologic features and survival outcomes of renal masses”发表于Nature Communications，通过开发深度学习模型，利用术前CT影像预测肾肿瘤的良恶性、侵袭性及患者生存结局，为肾肿瘤的诊断和治疗决策提供了重要依据。

研究背景：医学影像技术的发展使肾脏偶发瘤的检出率增加，但肾癌特异性死亡率未明显下降，提示可能存在良性肾肿瘤的过度治疗。目前CT、MRI等检测手段在评估肾肿瘤恶性概率和侵袭程度方面准确性有限，经皮活检存在诊断率低、有创等问题，因此急需提高肾肿瘤的无创诊断水平。
研究方法
- 研究对象：多中心回顾性收集2009年1月至2021年6月接受肾切除术且术前行CT扫描的患者，前瞻性收集2021年10月至2022年6月相关患者，同时纳入TCIA数据库部分病例，共4557例。排除双侧、多发或转移性肾肿瘤等病例。
- 组织学分类：依据既往研究将肾肿瘤分为良性惰性、恶性惰性和恶性侵袭性三类，由三位病理学家依据2022 WHO分类和WHO/ISUP分级系统重新评估肿瘤亚型和核分级。
- 肾肿瘤自动检测：采用nnU-Net在动脉期CT图像上分割肾脏结构和肾肿瘤，计算肿瘤质心生成感兴趣体积（VOI），对多期CT图像进行裁剪、配准和重采样。
- 深度学习模型构建：以ResNet-18为骨干网络，构建多期卷积神经网络，融合各期图像特征预测肿瘤诊断结果。针对TCIA数据集中可能存在的缺期问题，构建单期和双期输入模型。
- 放射学解读：由七位经验丰富的放射科医生在不知临床和病理信息的情况下，评估肾肿瘤的良恶性。
- 遗传和免疫景观分析：从GDC数据门户下载相关队列的RNA测序和突变数据，进行基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）等分析，计算免疫细胞浸润等指标。
- 免疫组化：构建组织微阵列，对Tregs、CD8 + T细胞和肥大细胞进行染色，评估免疫细胞浸润密度。
- 统计分析：使用SPSS Statistics 21.0和R软件3.51进行统计分析，通过ROC曲线评估模型预测性能，采用Kaplan-Meier分析和Cox回归分析比较患者生存情况。
研究结果
- 深度学习模型区分肾肿瘤良恶性的诊断准确性：分割网络在勾画肾肿瘤方面表现良好（DICE=0.852）。多期卷积神经网络模型在区分肾肿瘤良恶性时，内部、外部、前瞻性和TCIA测试集的AUC分别为0.898、0.853、0.871和0.881，优于肾计量评分列线图和放射组学模型，且在不同亚型肿瘤亚组分析中表现稳健。该模型比七位专家放射科医生中六位的诊断性能更好，为医生提供模型预测结果可显著提高其诊断准确性。
- 深度学习模型区分侵袭性和惰性肾肿瘤的诊断准确性：开发的第二个多期卷积神经网络模型在预测肾肿瘤侵袭性方面，内部、外部、前瞻性和TCIA测试集的AUC分别为0.792、0.763、0.783和0.755，高于放射组学模型和肾计量评分列线图，在各亚组分析中表现良好。
- 放射学侵袭性与生存结局的关联：AI预测的侵袭性肿瘤患者在无病生存期（DSS）、无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）方面显著差于惰性肿瘤患者。多变量分析显示，AI侵袭性亚型是患者生存的独立不良危险因素，AI侵袭性评分也是不良独立危险因素，且其预测生存的C指数高于其他风险因素。
- 侵袭性和惰性肾肿瘤的遗传和免疫景观差异：侵袭性肿瘤中AHNAK2突变增加；转录组水平上，侵袭性肿瘤的肿瘤微环境呈现免疫浸润但免疫抑制状态，其中CD8 + T细胞和Tregs浸润较多，肥大细胞在惰性肿瘤中更多。
研究结论：研究开发的深度学习模型在区分肾肿瘤良恶性、侵袭性和惰性方面表现良好，AI预测的侵袭性与患者不良生存结局相关，侵袭性和惰性肿瘤具有不同的遗传和免疫景观。但研究存在回顾性研究的局限性，未来需进一步验证和完善。

利用深度学习模型预测肾肿瘤相关情况的研究流程

患者队列与数据划分：研究涉及多中心队列（3479例）、外部队列（594例）、前瞻性队列（681例）和TCIA队列（470例）。各队列中因非肾肿瘤、转移性肿瘤、有脾切除史等原因排除部分患者，剩余患者按比例划分成训练集、内部测试集、外部测试集、前瞻性测试集和TCIA测试集等。其中多中心队列又进一步细分训练集、验证集等，且因数据不一致等原因再次排除部分患者。
模型架构：展示了两个深度学习模型架构，上方模型用于区分肾肿瘤良恶性，下方模型用于区分侵袭性和惰性。模型先对CT影像进行处理，接着通过卷积神经网络等操作，最后输出良性/恶性、惰性/侵袭性的预测结果。

二、数字病理学中人工智能的应用：5 年进展、挑战及未来方向

一作&通讯

作者类型	姓名	单位（中文）
第一作者	Arpit Aggarwal、Satvika Bharadwaj	埃默里大学和佐治亚理工学院华莱士·H·库尔特生物医学工程系；亚特兰大退伍军人事务医疗中心（Arpit Aggarwal、Satvika Bharadwaj均关联）
通讯作者	Anant Madabhushi	埃默里大学和佐治亚理工学院华莱士·H·库尔特生物医学工程系；亚特兰大退伍军人事务医疗中心

文献概述

《Artificial intelligence in digital pathology - time for a reality check》由Arpit Aggarwal等人撰写。文章回顾2019 - 2024年人工智能在数字病理学领域的发展，从技术创新、监管趋势、临床部署、报销政策和商业影响等方面评估现状，探讨其进步与挑战，为推动人工智能在临床肿瘤学常规实践中的应用提供参考。

引言：人工智能融入医疗有望推动多领域发展，数字病理学借助人工智能发展迅速。作者回顾2019年对数字病理学中人工智能应用的预测，评估其实现情况并分析阻碍因素。
AI模型发展进展
- 技术演进：从依赖卷积神经网络（CNNs）到采用transformers和基础模型。基础模型借助自监督学习，在多种任务中表现出色，但在某些任务上仍逊于CNNs，高质量数据集对其训练至关重要。
- 多模态AI：结合多源数据，能更全面理解疾病，辅助临床决策。如结合前列腺组织图像和临床数据的模型，可预测远处转移和治疗获益情况。
临床AI部署进展
- 监管决策：FDA和欧盟批准的AI医疗器械数量增加，但数字病理学领域获批工具较少，审批等待时间较长。
- 报销政策：美国为数字病理学新增CPT代码，欧盟多国及亚洲部分国家支持数字健康报销，但实验室开发测试（LDTs）和内部设备的报销存在争议。
临床部署：AI在数字病理学临床应用需遵循监管标准，与现有系统兼容。目前获批模型多针对实体恶性肿瘤，临床应用缓慢，需通过前瞻性临床试验验证，相关研究虽在开展，但规模和数量有限。
机遇与挑战：数字病理学发展迅速，吸引大量投资，但在学术研究、产业开发和临床应用间存在差距。不同国家实施情况不同，面临成本、技术竞争等问题，AI技术融入临床处于早期，需重视验证和提升病理学家技能。
结论：部分预测已实现，但人工智能在数字病理学的临床整合仍受基础设施、报销途径和监管框架限制，未来需多方合作建立循证指南和可持续实施模型。

人工智能模型在临床验证与部署过程中的四个主要步骤

步骤一（a）：使用多个队列（Cohort 1到Cohort n）对模型进行内部验证（非盲法）。
步骤二（b）：在多个不同的站点（Site 1到Site n）对模型进行外部验证（非盲法），验证达到三级证据水平后，模型锁定。
步骤三（c）：在多个临床试验（Clinical trial 1到Clinical trial n）中，通过回顾性和前瞻性观察研究（盲法）对模型进行验证，达到二级证据水平。
步骤四（d）：在多个临床试验（Clinical trial 1到Clinical trial n）中，通过人工智能辅助的随机试验（盲法）对模型进行验证，达到一级证据水平，获得监管批准后，进行临床部署。

三、MnM 工具助力解析单细胞 DNA 复制时序，揭示癌症进展异质性

一作&通讯

姓名	身份	单位	单位（中文）
Joseph M. Josephides	第一作者	PSL Research University, Institut Curie, CNRS UMR3244, Dynamics of Genetic Information, Sorbonne Université, Paris, France	PSL研究大学居里研究所，法国国家科学研究中心UMR3244遗传信息动力学实验室，索邦大学，法国巴黎
Chun-Long Chen	通讯作者	PSL Research University, Institut Curie, CNRS UMR3244, Dynamics of Genetic Information, Sorbonne Université, Paris, France	PSL研究大学居里研究所，法国国家科学研究中心UMR3244遗传信息动力学实验室，索邦大学，法国巴黎

文献概述

“Unravelling single - cell DNA replication timing dynamics using machine learning reveals heterogeneity in cancer progression”由Joseph M. Josephides和Chun - Long Chen撰写。文章开发了名为MnM的机器学习工具，用于分析单细胞DNA复制时间动态，揭示癌症进展中的异质性，为癌症研究提供了重要资源和新的研究方向。

研究背景
- DNA复制研究的重要性与现状：DNA复制对遗传信息传递至关重要，其失调与癌症等疾病相关。研究DNA复制改变在癌症研究中意义重大，但因肿瘤内高度异质性，缺乏适用研究方法。
- 现有研究方法的局限：传统基于批量测序检测CNV的方法无法提供单细胞分辨率，难以识别肿瘤内基因组异质性。单细胞技术虽推动癌症研究，但在研究DNA复制时仍忽视肿瘤内异质性，且单细胞RT研究受技术限制。
研究方法
- MnM工具构建：整合KNN算法、深度学习模型和无监督机器学习算法，通过三步处理单细胞拷贝数数据，包括KNN缺失值插补、复制状态分类和亚群检测，实现从异质细胞群体中提取scRT并进行下游分析。
- 数据处理流程：涵盖scWGS数据的解复用、条形码验证、读段映射、拷贝数矩阵构建，为后续分析提供高质量数据。
研究结果
- 拷贝数插补准确性高：KNN插补技术在模拟和实际数据中表现出色，能有效处理不同倍性细胞数据，插补准确性高、引入误差小。
- 复制状态分类模型可靠：深度学习模型分类准确性高，相比FACS能更准确地对细胞周期阶段进行分类。
- 亚群检测有效：无监督机器学习框架可有效检测细胞间拷贝数差异，识别不同细胞系和肿瘤样本中的亚群，且对不同技术和参考基因组的数据都有较好适应性。
- DNA复制时序保真度高：尽管存在CNV，癌细胞系亚群的伪批量RT谱仍高度相关，说明DNA复制时序在CNV存在时仍保持较高保真度。
- 肿瘤样本RT异质性显著：患者肿瘤样本中不同亚群的RT谱存在显著差异，表明同一癌症样本中细胞亚群的RT程序存在失调。
- scRT图谱揭示细胞和肿瘤关系：构建的scRT图谱展示了不同细胞系、患者肿瘤和PDX样本的RT特征，可用于研究细胞类型和肿瘤特异性关系，以及跟踪癌症进展中的基因组变化。
研究讨论
- MnM工具优势与局限：MnM在缺失值插补和细胞复制状态分类等方面准确性高，但对于更稀疏数据，可考虑其他深度学习方法；同时，模型训练数据量有限，需更多新数据测试。
- FACS技术的局限性：FACS在细胞周期阶段检测存在较高误差率，细胞分选元数据需通过计算验证，而基于单细胞DNA拷贝数的预测模型可弥补FACS在部分情况下的不足。
- 染色体异常与癌症关系：研究发现多数样本存在染色体异常，如JEFF B细胞系X染色体拷贝丢失，肿瘤中普遍存在的非整倍体对肿瘤发展的作用具有两面性。
- DNA复制时序研究的意义：DNA复制时序与癌症发展密切相关，细胞模型和患者样本在RT改变上存在差异，强调了在癌症研究中考虑肿瘤样本和复杂患者特异性因素的重要性。
研究结论：开发的MnM工具可从DNA拷贝数中检测scRT亚群，构建的scRT图谱为未来研究提供资源，有助于理解癌症发生和进展机制，强调研究肿瘤样本对全面了解癌症发展中DNA复制机制的必要性。

机器学习工具分析单细胞DNA复制时间动态的方法流程

a部分：输入单细胞拷贝数矩阵或BED文件，矩阵中每行代表一个细胞，每列代表一个区域，存在缺失值（以问号表示）。
b部分：对数据进行插补（Imputation）处理，填补缺失值。
c部分：利用训练好的深度学习模型，输入层接收区域的拷贝数数据，通过隐藏层处理，最终由输出层预测细胞的复制状态。
d部分：使用UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）降维技术，将细胞根据所处的细胞周期阶段（G1、S）进行可视化展示。
e部分：运用DBSCAN（Density - Based Spatial Clustering of Applications with Noise）算法进行亚群检测，识别出不同的细胞亚群（以不同颜色表示）。
f部分：结合KNN（K - Nearest Neighbors）算法，将细胞亚群与细胞周期阶段信息整合展示，进一步分析细胞亚群特征。