泛癌种生物标志物介绍

最新推荐文章于 2024-10-18 09:24:10 发布

S_AGZX

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泛癌种生物标志物介绍

1、生物标志物类型
2、FDA 已批准 3 项泛癌种生物标志物
3、微卫星不稳定高/错配修复系统缺陷（MSI-H/dMMR）
4、高肿瘤突变负荷（TMB-H）
5、神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）

本文为《太平洋证券-创新无界系列之一：泛癌种生物标志物行业研究-211207.pdf》一文读后感

靶向药作用机理
靶向治疗需要验证药物的有效性，通常是通过生物标志物来验证的。在肿瘤领域，生物标志物通常是由肿瘤细胞或非肿瘤细胞产生的、反映体内肿瘤细胞或非肿瘤细胞存在和变化的生物学物质。

1、生物标志物类型

根据功能的不同，生物标志物可分为6类。同一生物标志物可能具有不同功能属性，因此在不同的应用背景下，同一生物标志物具有不止一种分类。

预测性生物标志物精准筛选出潜在获益的患者人群开展临床试验，因此可提高肿瘤药物研发的成功率。

2、FDA 已批准 3 项泛癌种生物标志物

截止至2021年11月，FDA共批准3个泛癌种适应症。分别是高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤、高肿瘤突变负担（TMB-H）实体瘤、携带NTRK融合突变实体瘤。
泛癌种标志物

3、微卫星不稳定高/错配修复系统缺陷（MSI-H/dMMR）

3.1 微卫星不稳定（MSI）是基因组的一种状态

微卫星（MS）是指分散在整个人类基因组中的短串联重复序列，由1-6个或更多的核苷酸重复排列构成，通常重复次数为10-60 次。其中常见的是单核苷酸和双核苷酸的重复序列，如（A）n和（CA）n。
微卫星广泛分布在人类基因组中，常出现在基因的非编码区和染色体末端，目前已知的微卫星位点约为1900万个。

“微卫星不稳定”（MSI），具体定义为：相较于正常组织，肿瘤组织的微卫星由于重复单元的插入或缺失所导致的微卫星任意长度的变化。

肿瘤有微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种基因组状态。MSI又可细分为微卫星高度不稳定（MSI-H）和微卫星低度不稳定（MSI-L）两种亚型。

3.2 错配修复系统缺陷（dMMR）是产生 MSI-H 的原因

错配修复系统（MMR）可修复DNA复制时产生的碱基错配，维持基因组的稳定性。MMR系统具有高度的保守性，从大肠杆菌到人类均有MutL和MutS两个子系统，前者主要由MLH1和PMS2构成，后者主要由MSH2和MSH6构成。
错配修复系统缺陷（dMMR）将导致MSI。微卫星重复序列在复制时极易发生滑脱，导致子链上微卫星序列延长或缩短，模板链或新生链产生DNA环状结构，需要MMR系统进行修复。如果MMR系统功能障碍，错配的序列得不到修复，染色体完整性受到影响，则引起微卫星的不稳定，因此MSI是MMR系统发生缺陷时的分子表现。
MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。MSI-H型肿瘤中编码区的微卫星不稳定产生大量的移码突变，移码突变会造成阅读框的变化，导致下游一系列的密码子改变，进而造成移码肽（FSP）的产生。这些移码肽属于新抗原（neoantigen），新抗原可被T细胞表面的TCR识别，使得肿瘤细胞获得较高的免疫原性，对PD1等肿瘤免疫检查点抑制更加敏感。
MSI

3.3 MSI-H 检测：PCR-CE 是金标准

目前MSI状态的检测方法有3种，分别是免疫组化（IHC）、多重荧光PCR结合毛细管电泳（PCR-CE）、高通量测序（NGS），根据《结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识》（以下简称检测共识），PCR-CE因可直接检测MSI状态，是当前的“金标准”检测方法。

1）IHC法通过检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四种蛋白的表达情况来间接的确定MSI状态。
若四个蛋白中任意一个或多个发生表达缺陷时，判读为MMR表达缺陷（dMMR），若四个蛋白均表达正常，则判读为MMR表达完整（pMMR）。

2）多重荧光PCR结合毛细管电泳（PCR-CE）通过检测特定的几个MSI位点的重复单元数量来直接确定MSI的状态，是MSI检测的金标准。
MSI检测位点选择有多种组合，2B3D和Promega Panel是主流选择。
MSI位点选择
3）高通量测序（NGS）一次性可检测上千个MSI位点、MMR基因状态及其他分子标志物。
缺乏统一的算法和评判标准是NGS检测MSI的主要瓶颈。不同NGS Panel选择的MSI位点、样本要求不同、检测算法均不同。因此目前国际上大型的PD(L)1临床试验均采用PCR-CE或IHC而不是NGS法进行MSI/MMR状态的评估。

3.4 抗肿瘤药物

帕博利珠单抗是首款治疗 MSI-H/dMMR 泛癌种药物，GSK 和康宁杰瑞产品已上市。国内还有10家公司PD(L)1产品针对MSI-H/dMMR泛癌种在研。

4、高肿瘤突变负荷（TMB-H）

4.1 TMB 是第二个免疫治疗的泛癌种生物标志物

高肿瘤突变负荷（TMB-H）可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物。TMB的定义为特定基因组区域内每兆（Mb）碱基对中非同义突变的个数。TMB数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与DNA修复缺陷密切相关。不同肿瘤的TMB数差异较大。
不同肿瘤的TMB中位值

4.2 TMB-H 检测：NGS 是唯一手段

全外显子组测序（WES）是进行TMB检测的金标准，多项研究发现采用WES所得的TMB与免疫治疗临床获益相关。外显子是基因中负责编码蛋白质的序列，占人类基因组大约1%，总数18万左右。
使用WES可检测出大多数基因蛋白质编码序列的变异。然而WES检测TMB的问题主要是样本需求量大、分析复杂、成本居高不下。采用靶向测序Panel进行肿瘤基因组分析已成为临床检测的另一种选择。
已经批准检测TMB的NGS产品

4.3 抗肿瘤药物

帕博利珠单抗是首款治疗 TMB-H 泛癌种的药物。

Keytruda率先获批TMB-H实体瘤二线适应症。2020年6月17日，FDA批准Keytruda单药治疗不可切除或转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H，TMB≥10个突变/Mb），成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法），这也是Keytruda的第二个泛癌种适应症。

BMS、康宁杰瑞/思路迪/先声药业、创胜集团的PD-(L)1均处于临床2期阶段。

5、神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）

5.1 NTRK 是首个靶向药物的泛癌种靶点

NTRK具有促进神经系统发育和致癌的双重功能。正常NTRK的激活需要神经营养因子，通过MAPK、PI3K、PKC通路调节细胞增殖。
NTRK突变以融合突变为主，融合的NTRK基因异常的持续激活，导致肿瘤发生。

染色体重排有时导致另外一个基因的3’端和NTRK的5’端相连，编码“上游基因-NTRK”融合蛋白（类似于BCR-ABL融合）。
如果上游基因包含可促进二聚化的结构域，将导致融合蛋白可在没有配体的情况下自发的二聚化，即异常的组成型激活，最终导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。
常见的可和NTRK融合的上游基因包括LMNA、TPM3、PAN3、ETV6等，不同的肿瘤也有各自常见的NTRK上游基因。

NTRK融合示例
NTRK融合突变占比为0.4%，在罕见肿瘤中占比更高。NTRK融合突变在超过20种肿瘤中存在，在不同肿瘤中的占比差异较大，呈现小瘤种占比高、大瘤种占比低的趋势。
唾液腺癌、甲状腺癌、软组织肉瘤中NTRK融合突变超过1.5%，而非小细胞肺癌、结直肠癌中的占比低至0.2%。
总体来看，NTRK融合突变在全球范围的阳性率约为0.3%，在东亚人群中约为0.4%。值得注意的是，大瘤种虽然NTRK融合阳性率低，但由于患者基数较大，实际患病人数依然可观。