dna编码库_Angew. Chem. | DNA编码的组合拟肽库用于发现蛋白相互作用抑制剂

大家好，今天推荐一篇发表在Angew上的文章，文章的通讯作者是来自多特蒙德工业大学的Andreas Brunschweiger，他们课题组主要致力于研究泛素系统的蛋白水解酶并利用这些研究结果开发新的治疗策略。

现如今，开发基于蛋白质口袋结合的小分子药物已经有了非常成熟的体系，但是对于抑制蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂的开发目前缺乏有效的策略。蛋白-蛋白相互作用对于细胞增殖，代谢以及信号转导等多种过程中都发挥着重要作用，对于理解生物系统和药物开发具有重要作用。色氨酸在蛋白-蛋白相互作用的界面非常丰富，且在蛋白质结合中发挥着非常重要的作用，因此经常作为蛋白蛋白相互作用抑制剂设计时的锚定单元。而DNA编码的文库是一种能够对关键或者是锚定基序周围的化学空间进行深度采样的技术，那么基于此，作者就想设计一种针对于色氨酸侧链基团吲哚的DNA编码的拟肽文库，从而可以更有针对性地对蛋白-蛋白相互作用进行靶向抑制。

作者选择了Ugi反应这个四组分反应用于编码文库骨架的构建，四组分分别为基于羧酸，吲哚甲醛，胺以及腈作为官能团的小分子，从而可以以吲哚环为骨架向外扩展一系列的多样性元件。基于此，作者想将设计的方法用于具体的蛋白-蛋白相互作用抑制剂的设计中。

MDM2-P53和TEAD-YAP之间的相互作用在恶性疾病中发挥了重要的作用，转录增强因子-1结构域和共转录因子YAP之间相互作用的失调会影响Hippo信号通路的转导。之前已有研究针对于MDM2的P53结合的结构域设计的基于吲哚的拟肽分子，在hTEAD4的YAP作用结构域包含了一个关键的色氨酸结合位点，所以作者将设计的策略与点击化学相结合，合成了8112个小分子进一步用于MDM2的P53结合结构域以及hTEAD4的YAP结合结构域的筛选中，通过对富集程度和选择性进行分析，作者鉴定到了化合物8,9分别可以有效地结合在P53-MDM2结合区域以及YAP-hTEAD4结合区域，作者进一步对于小分子9的生物活性进行验证，在Hippo通路中，CTTGF的转录水平受YAP-TEAD调控，XMU-MP-1是通路的抑制剂，处理细胞会导致MST1/2激酶的失活，随后YAP进入细胞和与TEAD形成转录复合物促进基因的表达，加入化合物9后，基因表达水平显著降低，所以化合物9后续可以用于Hippo通路转导存在异常的肿瘤治疗中。

总之，本篇文章作者利用ugi四组分反应设计合成了一个以吲哚为核心结构单元的DNA编码的组合拟肽库，并进一步用于蛋白-蛋白相互作用的抑制剂的寻找中。

本文作者：YF

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202006280

原文引用：10.1002/anie.202006280