造影剂及造影反应

造影剂（又称对比剂，contrast media）是介入放射学操作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示。造影剂种类多样，目前用于介入放射学的造影剂多为含碘制剂。自1924年美国的Brooks用50％的碘化钠成功地作了第一例股动脉造影以来，与介入放射学的发展一样，造影剂产品不断的更新换代。作为理想的造影剂应具备如下特点：（1）造影成分含量高 （2）合成简单产量高 （3）体内外稳定性好 （4）具有无限的水溶性 （5）粘稠度低 （6）无生物活性。

一、造影剂发展与分类

碘造影剂的产生与发展
20世纪50年代，Larsen(sterling-winthrop公司)和Lan-gacker(Schering AG)同时发现了三碘苯--著名的泛影酸（Amidotrezoic Acid），由此产生的各类造影剂至今仍在广泛使用，这是现代造影剂史上的第一个飞跃。目前仍在使用的离子型造影剂的碘成分几乎全是由它衍生出来的。
60年代末，瑞典放射学家Almen提出了非离子型造影剂概念，并于1971年报道了第一个非离子型单体造影剂--甲泛葡胺（Metrizamide,Amipaque），非离子型单体造影剂的出现是现代造影剂史上的第二个飞跃。甲泛葡胺具渗透压低[485mmol/L(485mOsm.kg)]及耐受性好等优点，但其性能不稳定。
第一代的造影剂很快被第二代非离子型单体造影剂所取代，代表药物有：碘帕醇（Iopamidol,即碘必乐，Bracco公司，1974年生产）、碘海醇（Iohexol,即Omnipaque,欧乃派克，Nyegaard公司，1976年生产）、碘普胺（Iopromide,即刻Ultravist,优维显，Schering AG公司，1979年生产）、碘美普尔（Iomeprol,Bracco公司，1979年生产）、碘喷托（Iopentol）,(Nycomed公司，1982年生产)]碘佛醇（Ioversol）,(Mallinckrodt公司，1982年生产)及Ioxilan、Iobitridol (Xenetix,Guerbet公司)等，这类造影剂具有渗透压低[500~700mOsm/kg]、耐受性好等特点，性能稳定，可高温消毒，得到广泛应用。
20世纪70年代末，Schering AG公司开始研制非离子 型二聚体造影剂，以进一步降低渗透压。其中碘曲仑（Iotrolan,即伊索显，Isovist）被证实具有无限水溶性，300mgl/ml时与体液等渗，且机能耐受性很好。其缺点是相对分子质量太大（相对分子质量为1626），黏稠度较高。非离子型二聚体的出现被视为现代造影剂史上第三个飞跃。同类的尚有碘克沙醇（Iodixanol,Visipaque,Nycomed公司生产），性能与碘曲仑相似。
碘造影剂分类
一般碘造影剂分为离子型和非离子型造影剂。离子型造影剂按结构分为单酸单体和单酸二聚体。单酸单体的代表药物有泛影葡胺、碘他拉葡胺等。单酸二聚体的代表有碘克沙酸。离子型造影剂的副反应发生率高，肌体的耐受性差。非离子型造影剂亦可分为单体和二聚体。前者代表药物有碘帕醇等，后者有碘曲伦等。非离子型造影剂副反应发生率低，肌体的耐受性好。
造影剂还可按药物的渗透压分类，即高渗、低渗和等渗三种。等渗的药物机体耐受性好，过高过低均有不同程度的刺激反应。

二、造影剂反应机制

造影剂反应可分为特异质反应及物理 - 化学反应，前者与剂量无关，而后者则与剂量有明确的关系。
1．特异质反应 数十年的研究表明，造影剂反应中的荨麻诊、血管性水肿、喉头水肿、支气管痉挛、严重血压下降及突然死亡等表现均属行异质反应，其发生与下列因素有关。
（1）细胞释放介质 无论是离子型还是非离子型造影剂均能刺激肥大细胞释放组胺。通过测定尿液中组胺或其代谢物发现有造影剂反应患者含量明显高于无造影剂反应者。
（2）抗原抗体反应 造影剂是一种半抗原，其造影分子中的某些基团能与血清中的蛋白结合成为完整抗原。有许多研究结果证实造影剂反应中有部分是抗原 - 抗体反应。
（3）激活系统 造影剂尤其是离子型高渗造影剂可导致血细胞及内皮细胞形态和功能改变，并可导致组胺、5-羟色胺、缓激肽、血小板激活因子等介质的释放。
（4）胆碱能作用 造影剂能通过抑制乙酰胆碱活性产生胆碱能样作用，研究结果表明许多类型的碘造影剂均有类似作用，所以此作用被认为主要是碘本身在起作用。

2．物理 - 化学反应 物理 - 化学反应的发生率及严重程度与所用造影剂的量有关，造影剂反应中常见的恶心、呕吐、潮红、发热及局部疼痛等均由此所致，其有关因素如下。
（1）渗透压 由于目前常用的造影剂其渗透压均明显超过血液，是其2~5倍，故很易产生种损害。
1）内皮和血一脑屏障损害 高渗的造影剂注入血管后，细胞外液渗透压突急剧增加，细胞内液快速排出，导致血管内皮细胞皱缩，细胞间连接变得松散、断裂，血一脑屏障受损，造影剂外渗至脑组织间隙，使神经细胞暴露在造影剂的化学毒性危险中。
2）红细胞损害 高渗使得红细胞变硬，呈棘细胞畸形，结果红细胞不易或无法通过毛细血管，引起微循环紊乱。
3）高血容量 除了细胞内液排出外，高渗造影剂可使组织间液进入毛细血管，从而使血容量快速增加，可达10%~15%，导致心脏负荷增加。但不久，随造影剂外渗至血管外及渗透性利尿作用，血容量很快恢复正常。
4）肾毒性 虽然造影剂诱发的肾功能衰竭总的发生率较低（<1%）。便在原有肾功能不全患者可达10%~20%，60%造影剂诱发的肾病患者有氮质血症基础。
5）心脏毒性 除了造影剂所致的高血容量外，在选择性冠状动脉造影中，高渗透性可直接作用于窦房结引起心率过缓。高渗透性能使房室间传导、室内传导和复极化作用减弱，引起心电改变，使心率不齐和心室颤动的发生率增加。
6）疼痛与血管扩张 在外周血管造影中，虽然高渗造影剂所致内皮损害是一过性的，便产生的血管性疼痛却是非常明显的。除了和渗透压有关外，这也和造影剂的疏水性及离子性有关。造影剂可直接作用于小动脉平滑肌，引起局部动脉扩张，产生热感及不适。
（2）水溶性 造影剂只有和周围的液体充分混合，才不会被和为异物。理想的造影剂应具有无限的水溶性，但由于碘原子具有高度疏水性，因此难到达到无限的水溶性。离子型造影剂中的水溶性来自阳离子的盐，而非离子型造影剂中的水溶性则来自分子核心并减少它与生物太分子的结合，以降低造影剂的生物活性，减少反应。单体的离子型造影剂水溶性比非离子型高，但非离子型二聚体造影剂碘曲仑却具有极高的水溶性。
（3）电荷 离子型造影剂是由具有造影作用的含碘根阴离子及不具有造影功能的阳离子组成，前者带有负电荷，而后者则带正电荷。电荷可增加体液的传导性，扰乱电离环境和电解质平衡，进而影响正常生理过程。造影剂的电荷对其水溶性及疏水性起着较大的作用，并可增加造影与蛋白的结合。
（4）粘稠度 粘稠度由溶质颗粒的浓度、形状、与溶液的作用及溶质颗粒之间的作用所决定，与温度变化成反比，但与碘浓度成正比，如300mgI/m1 37℃时碘曲仑的粘稠度为9.1cps，碘海醇为6.1cps，但碘曲仑280mgl/ml时其粘稠度与非离子型单体造影剂碘海醇300mgl/ml相似。注入造影剂后可使血液一造影剂混事物粘稠度增加，从而可使血流减慢。这种情况只有在高切变力状态（如大动脉）及低切变力状态（静脉和毛细血管循环）才有可能出现，但对提高显影清晰度却有利。为此，尽管非离子型二聚体造影剂与单体类造影剂相比粘稠度较高，但综合其显影效果及反应而言，前者是后者所无法比拟的。
（5）化学毒性 化学毒性是由造影剂分子中疏子区与生物大分子结合，影响其正常功能，即所谓的"疏水效应"。第一代非离子型剂甲泛葡胺由于大量引入疏水基团且又未能遮掩，故化学毒性很大，很快遭淘汰。此后的非离子型造影剂中亲水基团能有效地遮盖疏水核心，因而毒性明显降低。

三、造影剂反应的高危因素

1． 有造影剂过敏史
2． 过敏体质，如：湿疹、荨麻疹、神经性皮炎、哮喘、食物及花粉过敏
3． 甲亢，甲状腺肿
4． 严重心血管病患（如心功能不全、冠脉硬化、近期心梗、长期心率不齐和严重高血压等）
5． 体弱、脱水
6． 严重肾脏疾病
7． 严重肝脏疾病
8． 严重糖尿病
9． 严重肺部疾患（呼吸功能不全、肺动脉高压和肺栓塞等）
10． 脑损伤（新近脑血管损伤、惊厥、颅脑外伤）
11． 副蛋白血症（瓦尔登斯特伦世、巨球蛋白血症、浆细胞瘤）
12． 嗜铬细胞瘤（有高血压危象之危险）
13． 65岁以上老人及婴、幼儿
14． 过度焦虑
15． 近期使作过造影剂
16． 使用B受体阻断药：易引起支气管痉挛及可能发生难以治疗的心动过缓
17． 长期使用钙离子拮抗剂：易导致心动过缓和血管扩张
18． 使用白介素-2和（或）干扰素治疗
19． 使用双胍类降血糖药（易导致肾功能不全，乳酸性血症）
20． 镰状细胞贫血

四、造影剂反应的预防

虽然，目前尚无完善方法预防造影剂反应尤其是重度反应发生，但下列方法是值得采用的。
1．正确对待造影剂"过敏试验" 随着非离子型造影剂的广泛使用，以离子型造影剂的试验结果来判断非离子型造影剂可能出现的反应显然是不合理的。由于造影剂反应尤其是重度反应常和剂量无关，1ml的试验剂量就可能产生致命的特异质反应。此外临床上因对判断标准的理解程度不同，该试验的假阳性率及假阴性率均很高。为此，国外主要放射学会和大多数医院均不作这种"过敏试验"，有的则仅限于过敏史的患者，但我国卫生部门仍未放弃该试验。
2.对高危患者的预防措施
1) 使用低量非离子型造影剂
2) 预先使用抗组织胺药 H1受体阻断药：扑尔敏，2-4毫克（1-2安瓿），或非那根，4-8毫克（1-2安瓿），在使用造影剂前10-15分钟，组缓慢静脉注射。 H2受体阻断药：西米替丁，200-400毫克（1-2安瓿），缓慢静脉注射或加入党50毫升注射用0.9%的氯化钠溶液一同快速输入。
3) 预先给糖皮质激素 口服给药：甲基强的松龙，于使用造影剂前期24小时，12小时及分别口服40毫克 静脉给药：强的松龙或甲基强的松龙，250毫克，于使用造影剂前30分钟静脉注射
4) 稳定心血管系统
5) 维持水、电解质及酸碱平衡
6) 避免使用肾脏毒性药物（如非甾体抗风湿药、两性霉素B，顺铂，氨基糖甙及头孢类抗生素，二甲双胍）
7) 如需镇静，口服安定10毫克。注意避免引起呼吸抑制！
8) 为维持甲状腺素功能的自律性，于造影前及造影后2小时分别使用40及20滴氯酸钠，造影后一周内每日三次，每次15滴
9) 甲亢患者只有在非常必要情况下可使用X线造影剂，且需每天增加使用甲巯咪唑20毫克，维持1-2周。
10) 嗜铬细胞瘤患者，先给A受体阻断药，如URAPIDIL，以避免高血压危象。
3．尽可能使用非离子型造影剂 大量临床实践表明：非离子型造影剂反应的总发生率及重度反应的发生率均明显低于离子型造影剂，非离子型二聚体造影剂则安全性更高。为此，尽管价格昂贵，但从各方面综合考虑，如有条件应尽可能使用非离子型造影剂，尤其是特殊部位如冠动脉、脑血管、心脏、肺动脉及四肢造影等。非离子型造影剂尽管安全性较高，但由于短时间内进入血液的药物量非常大（1ml造影剂含500~760mg药物），故决非无反应，且仍有死亡发生，因此决不可掉以轻心。
4．减少造影剂用量 研究表明造影剂反应中的物理－化学反应与所用造影剂量有明确的正比关系，减少不必要的用量可减少或减轻造剂反应。为此，在每次造影术前均要做到心里有数，尽量避免出现因技术操作因素所导致的造影失败或重复造影现象。当然，如择性血管所需，则应重复或再次造影，也有人采用几天后再造影的方法。对于疑难患者的选择性血管造影，有时先作非选择性造影明确血管的走行后再作选择性插管，反而可减少造影剂量及X线量。
5、注意注射方式 不同的注射方式其造影剂反应的发生率也不同，应严格掌握不同造影检查的不同注射技术，以免增加发生率。

五、造影剂反应的分级与治疗

使用造影剂后，病人需留置观察至少30分钟，因90%的副反应在此期间发生。高危病人应留置观察更长时间。延迟反应（皮肤异常改变和心血管系统紊乱）在极少数情况下仍可能发生。如症状严重则应在重症监护观察治疗。

第一级副反应
症状：打喷嚏、咳嗽、打哈欠、皮肤发红、低热、恶心、呕吐、寒颤。
措施：1.停止注药。 2．建立静脉通道。 3．给予止吐药，如三氟拉嗪、恩丹西酮。
症状：潮红、搔痒、荨麻疹、眼睑浮肿。
措施：1.静注H1或H2受体阻断药，如二甲茚定8-12毫克（2-3安瓿），氯马斯汀（吡咯醇受胺）4-6毫克（2-3安瓿）或西米替丁400毫克（2安瓿）。 2．必要的情况下静脉注射糖皮质激素（相当于250mg泼尼松龙）。

第二级副反应
症状：血压下降
措施：1.平躺并保持新鲜空气 2．鼻导管给氧或面罩给氧 3．快速滴注血浆代用品或林格氏液（500-1000毫升）
症状：当血压下降合并心动过缓（血管迷走神经反应）
措施：除上述措施外，增加阿托品0.3毫克，静脉注射或间羟异丙肾上腺素，0.25-0.5毫克（0.5-1安瓿），缓慢静脉注射。
症状：当血压下降合并呼吸困难、痉挛性咳嗽
措施：除上述措施外，增加喷服1-2次支气管扩张气雾剂,氨茶碱0.24克静脉注射。糖皮质激素（相当于250-500毫克泼尼松龙）静脉注射，5-10分钟后起效。半坐位面罩给氧。必要时可静脉给予安定5毫克以镇静病人。

第三级副反应
症状：休克（心动过速、血压骤降）
措施：按急救程序处理，立即通知急救组、麻醉师、急诊科医师，半坐位面罩给氧，快速滴注血浆代用品或林格氏液（1500-2000毫升），肾上腺素，0.1-0.3毫克，静注。每隔10-15分钟检查心功能。用药剂量依治疗效果而定，最大剂量为1毫克（将1安瓿肾上腺素按1：1000稀释，即1毫升相当于0.1毫克肾上腺素）。紧紧急情况下，如静脉通路无法找到，可以双倍剂量插管注入支气管内，也可经肌内或皮下注入声门下静脉丛。H1或H2受体阻断药，用法同前面用于第一级副反应。静注糖皮质素（相当于200-500毫克泼尼松龙），在5-10分钟后见效。多巴胺（200毫克，2安瓿）加入场250毫升溶液，每分钟15-30滴，静脉输注，剂量视效果而定。如发生反射性低血压则给去甲肾上腺素（5-10毫克加入250毫升溶液中）。用药剂量因患者反应而定。
症状：支气管（喉头）痉挛、喘鸣、哮喘急性发作
措施：将患者置于坐位，面罩给氧，氨茶碱，0.24毫克，静脉注射，肾上腺素，0.1-0.3毫克，静脉注射，必要时可加量至1.0毫克（按1：1000将安瓿肾上腺素稀释，即1毫升相当于0.1毫克的肾上腺素）。H1或H2受体阴断药，用法同前面第一级副反应。静注糖皮质激素（相当于泼尼松龙250-500毫克），5-10分钟后见效。视需要给安定5毫克，静脉注射。必要时行气管插管。
症状：喉头水肿
措施：可行气管插管，或大针头穿刺气管给氧，必要时将气管切开。 症状：肺水肿
措施：可行气管插管，加压给氧、并静脉注射呋喃苯胺酸（速尿）40毫克，可给吗啡10-15毫克，缓慢静脉注射。
症状：惊厥
措施：安定，5-10毫克，静脉注射。

第四级副反应
症状：呼吸循环停止
措施：立即行心肺复苏术（胸外心脏按压、人工呼吸等）。

六、造影剂的常识问题与解答

1.什么是对比剂（过去称为造影剂）？
2.为什么使用对比剂是必要的？
3.使用对比剂有什么益处？
4.对比剂对人体安全性如何？
5.抽取造影剂以及使用输液装置注射造影剂时应注意哪些问题？
6.造影剂在开瓶后多久仍可使用？
7.哪些因素会降低X线造影剂的稳定性？贮存造影剂应注意哪些方面？

 

答案：

1.什么是对比剂（过去称为造影剂）？
对比剂是一种诊断用药，最主要的成分是碘。碘的特点是不透X线，因此在拍X光片时，可利用碘在体内的分布产生对比；或使通常X线光片上看不到的血管和软组织清晰成影，以协助医生作出可靠的诊断。对比剂可以被注射或注射到动脉或静脉中，并很快分布于血管系统。对比剂不会在体内代谢（"用掉"）或变化，它们将经过泌尿系统排出体外。
2.为什么使用对比剂是必要的？
因为人体的许多组织结构在X光片上是不显像的，只能通过使用对比剂来"加深"显示它们，有些X线检查技术，如血管造影等，离开对比剂将不能进行。在有些技术中（如：CT），虽然对比剂并不总是必须的，但使用对比剂会令诊断图像更加清晰，从而帮助医生为您作出更为可靠的诊断。
3.使用对比剂有什么益处？
由于对比剂能增加正常与异常组织间的差异，因此能协助医生探查出人体器官的异常形态结构和功能损害。并能使医生发现并鉴定一些早期的、小的病变（肝病变等）。如果不用对比剂，这些病变可能不会被发现，以致造成漏诊或误诊。另外，对比剂还能帮助放射科医生鉴别诊断一般无需治疗的良性病变和急需治疗的恶性病变。
4.对比剂对人体安全性如何？
目前所用的常规对比剂在通常情况下相当安全。但某些患者仍会出现轻度或中度的不良反应，个别情况下还可能出现极少见的严重的不良反应。几年前，在日本进行了一项包括337，000多例的临床研究，结果表明：无论离子型对比剂还是非离子型对比剂，严重反应的发生率都非常低，轻度不良反应的发生率也很低。但使用非离子型对比剂比离子型对比剂更安全，不良反应更少。
5.抽取造影剂以及使用输液装置注射造影剂时应注意哪些问题？
首先，抽取造影时应使用尽可能细和具长斜面的针头或输液器针头刺穿造影剂瓶塞。使用粗针头（如常规静脉穿刺用的2.0mm短斜面针头）会增加产生碎片的危险性，即产生穿刺部位的橡皮微粒脱落现象。其次，应避免重复在橡皮塞的同一部位穿刺，因为这样会使产生碎片的危险性大提高。Nokor针的效果比较满意，它是一种特殊的带有手术刀形状斜面和侧孔的针头。此外，抽吸针如Sterifix针也很适合。由于造影剂粘稠度的关系，故不能使用带有液体滤过装置的特殊针头或抽吸针。另一方面，输液装置应使用滤过器能保证足够的液体流过。当造影剂加热至体温时，其粘稠度将会降低约一半，因此，把加温的造影剂（尤其是高浓度的制剂）抽吸到注射器里就更容易得多。
6.造影剂在开瓶后多久仍可使用？
一般而言，检查过程中剩余的造影剂都应该弃置。作为操作准则，造影剂在开瓶或将其抽入其它输入装置后，造影剂右以使用的最长间时不应超过4小时。时间越有可能出微生物或细菌生长的热反应。在这期间，由于挥发可以导致晶种，从而很快引起整瓶内容物结晶。另外，光照引起药物降解的危险性也同时存在。如果注射液在一次性注射器内存留了数小时，它就会吸收活塞中的硫化添加剂，这无疑会对患者造成危害。
7.哪些因素会降低X线造影剂的稳定性？贮存造影剂应注意哪些方面？
一般来说，长期贮存与临时存放有一定的差异。从药物动力学角度上看，临时存放对造影剂没有显著影响。而X线造影剂应存于室温15~25℃条件下，并避免光照。 造影剂可以短时间放置在加热柜内，比如在注射或输注前扫制剂加热到体温37℃。造影剂在加热柜中或浸泡在热水中至40℃左右，存放一天或数天都是可以的。 造影剂也可安全地放在热水中作短时间加热，例如：加热到60~80℃可以溶解造影剂的结晶体.这不由让我们想到造影剂起变化的另一问题，即在冬天运输途中，造影剂液体会发生纯物理性的结晶现象。请谨记，我们使用的造影剂通常是高浓度的，其浓度与碘的含量有关。每毫升含有370毫克碘的优维显370制剂，其浓度为每毫升含0.769克碘普罗胺，也就是说，它是76.9%的制剂。液体制剂在气温非常低的情况下会结冰。但经验表明，并不是瓶内所有物质都会在低温下结晶，因为结晶需要晶种，而结冰的制剂可以放在热水中加热或放在室温一段时间并时尔加以摇晃之后重新保存。一般来讲，在使用造影剂前应确保制剂中不含有小颗粒，尤其不含晶体。 光照对造影剂稳定性的影响比加热大得多。由光照引起的主要变化为碘化物成分的增加及PH值的下降，从而导致离子型造剂所含酸性物质的分离。
关于造影剂在光照下能存放多久并没有明确规定。造影剂稳定性实验结果要求造影剂应避光贮存。这主要因为由光照引起的降解程度主要取决于光照的亮度及阳光和日光中的近紫外线光谱区在光化学反应方面非常活跃。而这些因素又取决于光照的种类；日光则取决于天空的晴郎程度以有所处地理位置，总的来讲，造影剂暴露在光照为600 LUX的一般工作室外内一整天时间，其稳定性不会受太大影响。但无论如何应避免阳光照射，即使很短时间也应避免。因为阳光除了亮度很高外，还含有大量紫外线，后者可形成很强的光化学反应。 造影剂有仅会被短波光线破坏，而且也会被X线破坏，因此，在X可涉及范围内不要长期存放造影剂。但在诊断或检查期间，短时间内放置造影剂是允许的。

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