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• 华法林维持抗凝与桥接抗凝在冠状动脉介入治疗患者中的安全性比较

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作者：张晓江 颜红兵 迟云鹏 赵全明 田磊 张铭 汪国忠 张晓霞 陈青

文章来源：中华心血管病杂志,2018,46( 7 )

摘  要

目的：比较桥接抗凝与非桥接抗凝在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者围术期中的安全性。

方法：回顾性分析首都医科大学附属北京安贞医院2008年1月至2016年12月长期口服华法林的PCI患者，按照PCI时是否接受桥接抗凝治疗，分为桥接抗凝组311例，非桥接抗凝组195例。对所有患者数据进行倾向性匹配评分，共有123对基线差异无统计学意义的患者。比较住院期间出血、穿刺部位并发症和主要不良心血管事件(包括死亡、心肌梗死、靶血管重建、支架血栓和卒中)。

结果：两组患者主要终点事件死亡[2.4%(3/123)比1.6%(2/123)]、心肌梗死[4.1%(5/123)比4.9%(6/123)]、靶血管重建[0.8%(1/123)比1.6%(2/123)]、支架血栓[1.6%(2/123)比1.6%(2/123)]差异均无统计学意义(P均>0.05),两组患者均未发生卒中。桥接抗凝组轻微出血多于非桥接抗凝组[15.4%(19/123)比9.8%(12/123)，P=0.01],穿刺局部并发症包括血肿[4.1%(5/123)比2.4%(3/123)]、假性动脉瘤[2.4% (3/123)比2.4%(3/123)]、动静脉瘘[0.8%(1/123)比1.6%(2/123)]、腹膜后出血[0(0/123)比0.8%(1/123)]差异无统计学意义(P均>0.05)。

结论：长期口服华法林的患者在施行PCI术前无需停用华法林，非桥接抗凝治疗同样安全和有效。

大约5%接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者可能需要同时长期口服抗凝药物。目前专家共识或指南建议这些患者如果施行PCI，需要桥接抗凝，即停用口服抗凝药物，期间改用低分子量肝素或普通肝素抗凝治疗避免出现栓塞等并发症，术后再恢复口服抗凝药物。但越来越多的研究表明，不中断口服抗凝药物治疗施行PCI并不增加出血和栓塞等风险。

然而，目前国内关于这方面的研究较少，国人不中断口服抗凝施行PCI是否一样安全仍未知。华法林作为抗凝药有费用低廉，疗效确切、指南推荐最多和应用广泛的优点，新型口服抗凝药物如达比加群酯、阿替沙班等药物价格昂贵，也不能应用于心脏瓣膜置换术后的患者，目前应用较少。本研究收集北京安贞医院近9年长期口服华法林的PCI患者资料，比较PCI患者住院期间桥接抗凝治疗与非桥接抗凝治疗这两种策略的安全性。

资料与方法

1.研究对象

收集2008年1月至2016年12月期间在首都医科大学附属北京安贞医院住院的PCI患者，于统计室筛选出所有术前长期口服华法林的心房颤动患者和心脏瓣膜置换术后患者506例。本研究为回顾性研究，不干预临床诊治过程,所有患者的资料匿名使用。

2.资料收集和分组

查阅安贞医院病历查询系统,收集患者的住院病历,记录一般临床资料、手术记录、临床事件；查询安贞医院病例影像系统，分析记录患者的介入影像资料。根据是否术前停用口服抗凝药物，分为桥接抗凝组和非桥接抗凝组。桥接抗凝组定义为术前停用了华法林，监测国际标准化值(international normalized rate, INR)，然后以低分子量肝素或普通肝素等替代，术后再恢复使用华法林。

非桥接抗凝治疗组定义为术前不停用华法林，仅在术中用小剂量普通肝素或低分子量肝素动脉鞘管内推注，术后按原方案正常使用华法林。术中注射比伐芦定抗凝的患者未收录在内。最终桥接抗凝组311例，非桥接抗凝组195例。

3.预后分析

主要研究终点为患者住院期间发生的出血、穿刺部位并发症和主要不良心血管事件，包括死亡、心肌梗死、靶血管重建、支架血栓和卒中(不包括静止性梗死)。出血根据GUSTO出血分级。穿刺部位并发症包括血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘、腹膜后出血。采用通用定义诊断心肌梗死。诊断支架血栓采用2006年美国学术研究联合会对支架血栓的定义。

4.统计学分析

所有的数据代入SPSS 22.0进行分析。根据二元logistic回归建立倾向性得分模型，将两组资料进行1∶1匹配。对所有患者数据进行倾向性匹配评分后，共有123对基线差异无统计学意义的患者。所有正态分布的计量资料以均数±标准差表示,两组间的比较采用独立样本t检验;所有的计数资料以例(%)表示,两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.倾向性匹配得分后2组患者的基线资料

所有患者数据进行倾向性匹配评分后，123对患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05,表1)。

2.2组患者行PCI操作相关因素比较

桥接抗凝组和非桥接抗凝组分别有103例(83.7%)和105例(85.3%)患者经桡动脉实施PCI，所有患者均置入药物洗脱支架。与非桥接抗凝组比较，桥接抗凝组患者基线INR值较低(1.8±0.8比2.2±1.2，P=0.04)，术中普通肝素的剂量较大[(6 742±2 810)U比(2 940±1 320)U，P<0.01]。2组患者冠状动脉病变复杂程度、靶血管比例、冠状动脉支架长度、直径和股动脉止血方式差异均无统计学意义(P<0.05,表2)。

3.2组患者住院期间不良心血管事件

2组患者主要终点事件死亡(2.4%比1.6%)、心肌梗死(4.1%比4.9%)、靶血管重建(0.8%比1.6%)、支架血栓(1.6%比1.6%)差异均无统计学意义(P均>0.05),两组患者均未发生卒中(表3)。桥接抗凝组组轻微出血多于非桥接抗凝组(15.4%比9.8%,P=0.01)，非桥接抗凝组有1例发生腹膜后出血需要外科手术。穿刺局部并发症包括血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘和腹膜后出血差异均无统计学意义。

讨论

临床经常面临需要接受PCI的长期口服抗凝药物患者。虽然目前认为桥接抗凝策略证据不足,但如果这些长期口服华法林尤其是瓣膜置换术后的患者要进行PCI治疗，指南仍会建议采用桥接抗凝策略。

可是有研究表明，桥接抗凝策略不但可能会增加严重出血和穿刺部位的并发症，甚至可能会因为停用华法林导致反射性高凝状态。当患者重新使用华法林时，因为蛋白C和蛋白S被抑制，会再次表现为短暂的高凝状态。一旦患者需要急诊PCI治疗，就会显现桥接抗凝策略的弊端。

本观察提示，非桥接抗凝策略与指南推荐的桥接抗凝策略比较，死亡、心肌梗死和支架血栓等主要不良事件差异无统计学意义，轻微出血比桥接抗凝策略组还要少。这与国外报道的结果相似。迄今样本量(1 884例)最大的随机对照试验显示，非桥接策略组房性血栓栓塞发生率为0.4%，桥接策略组为0.3%;非桥接策略组严重出血发生率1.3%，桥接策略组3.2%。

荟萃分析12 278例心房颤动或心脏瓣膜置换术后的患者，按是否桥接低分子量肝素抗凝分为2组，最终结果提示2组房性血栓栓塞发生率差异无统计学意义，但桥接抗凝组的严重出血发生率高于对照组。笔者认为，非桥接抗凝策略具有以下优点：

(1)缩短了住院时间。患者入院后维持口服抗凝，在此基础上常规抗血小板治疗，不需反复抽血化验等待INR的结果，PCI术后第2、3天即可出院，整个住院周期为4~5 d。如果采用桥接抗凝策略，INR恢复到治疗水平就需要9 d。

(2)不增加瓣膜置换术后的患者的栓塞和出血风险。桥接抗凝过早，可能会增加出血的风险。桥接太迟，增加栓塞的风险，会带来致命性的后果，不停用华法林彻底杜绝了前述风险和理论上的反射性高凝状态。

(3)不影响急诊手术。高危急性冠状动脉综合征患者入院后可常规接受抗血小板治疗后行PCI术，甚至无需等待INR的结果，这使得这些患者能够尽快完成血运重建，改善预后。

目前对于术中抗凝的强度没有定论,大多依据术者个人的经验。本研究患者术中大多使用普通肝素抗凝。有些术者在开始行冠状动脉造影检查时即给予小剂量肝素,造影完成后如需要行PCI术再追加。也有术者行冠状动脉造影时仅用肝素盐水冲管，检查中不使用肝素，待检查完成后再根据情况决定。肝素剂量根据体重推算应为30~50 U/kg,大约为常规剂量的1/3~1/2。与桥接策略组对比来看,这种抗凝强度安全、有效。

术中使用低分子量肝素的患者抗凝使用的均为依诺肝素，但由于资料中均未记录具体剂量，因此这些患者的抗凝方案不明。本研究绝大多数患者手术当日抗血小板治疗采用的是阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板方案，桥接策略组中有3例直接采用阿司匹林+替格瑞洛方案，非桥接策略组中有2例患者采用该方案并接受了急诊PCI。

这反映了大多数术者不会选择阿司匹林+替格瑞洛+华法林的抗栓组合，除非是个别急诊情况下。桥接策略组有患者手术日当天应用了Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，但是在非桥接策略组没有患者应用，一定程度上说明多数术者担心采用桥接策略有发生支架血栓和无复流的风险。然而，桥接策略合并应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂与严重出血相关。

颅内出血、消化道出血和穿刺局部出血是最令人关注的PCI相关出血。颅内出血预防的手段有限，术者只能术前评估，尽量控制血压，好在本研究中的患者均未发生颅内出血。消化道出血是最常见的大出血部位，本研究患者无论术中采用何种抗凝策略，其术后短期内必然会维持华法林+双联抗血小板治疗，这些患者的消化道出血风险较普通患者高。本研究的两组患者合用质子泵抑制剂的比例均在70%以上，这可能减少了消化道出血事件。

这些三联抗栓的患者是否应当常规预防性使用质子泵抑制剂和时限，仍需要进一步的研究。穿刺部位出血虽然致死率相对较低，但是PCI相关出血最常见的类型。研究显示，桥接治疗组穿刺部位并发症发生率较华法林维持治疗组高，并且股动脉途径、使用血管缝合器与穿刺部位并发症相关。所以，应尽量减少股动脉入路。一旦选择股动脉穿刺，建议术后以血管缝合器封堵穿刺点。有人认为angioseal缝合器效果更好,局部并发症低于perclose组。

本研究存在一定的局限性。本研究收集了我院近9年来的资料，时间跨度较大，期间包括PCI、外科换心脏瓣膜的技术和理念均较前有了长足的进步，尤其是第二代冠状动脉支架的平台、涂层的革新使得支架血栓等不良事件较前进一步下降。为使2组数据具有可比性，数据分析时1∶1匹配，剔除了桥接治疗组很多的病例。本研究不是随机对照试验，为回顾性分析，以上这些因素都会对结果造成影响，如果想要进一步明确，仍需行前瞻性研究来证实。

总之，本研究结果提示，长期口服华法林的患者在施行PCI术前无需停用华法林，非桥接抗凝治疗同样安全、有效。

利益冲突：无

参考文献【略】