PNAS：饮食调控大脑网络的稳定性—大脑老化的生物标志物

1.简述
流行病学研究表明，胰岛素抵抗加速了以年龄为基础的认知障碍的进展，而神经成像则与大脑葡萄糖代谢低下有关。作为细胞输入，与葡萄糖相比，酮使ATP的吉布斯自由能变化增加27%。在这里，我们测试了饮食变化是否能够通过将主要的饮食燃料从葡萄糖转化为酮来调节大脑区域之间持续的功能通信(网络稳定性)。我们首先建立了网络稳定性作为大脑老化的生物标志物，使用了两个大规模的3 T功能MRI数据集。为了确定饮食是否会影响大脑网络的稳定性，我们另外扫描了42名成年人，使用超高场(7 T)超快(802 ms) fMRI优化单参与者水平检测灵敏度。一组在标准饮食、夜间禁食和生酮饮食条件下进行扫描。为了分离燃料类型的影响，一个独立的夜间禁食组在给予热量匹配的葡萄糖和外源性酮酯(D-β-羟基丁酸)丸前后进行了扫描。在整个生命周期中，大脑网络的不稳定与大脑活动和认知灵敏度的降低相关。影响在47岁时出现，60岁时降解最快。无论酮中毒是通过生酮饮食还是外源性酮酯实现的，葡萄糖都使网络不稳定，而酮则使网络稳定。总之，我们的结果表明，脑网络的不稳定可能反映了与痴呆相关的低代谢的早期迹象。膳食干预导致酮的利用增加可用能量，因此可能显示出保护老化的大脑的潜力。

2.方法点睛
为了探究大脑区域间通信的时间动态和重组(区域间通信通常被描述为大脑网络，而这些网络随着时间的持续存在被定义为网络稳定性)，roi水平的fMRI时间序列被分成不重叠的时间窗，即24 s的快照。从每个窗口中提取一个全对全的、有符号的、对称的相关强度网络。

我们用两种互补的方法来量化大脑网络的稳定性。为了测量总差，我们计算了总不稳定性，定义为每对不同的大脑网络快照的相关矩阵中的差(标量)模量，其中τ是计算持久性的时间持续时间(以24秒为单位)。为了确定大脑中哪些网络对这些影响最负责，我们计算了最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归，这些特征集由静息态网络和自动解剖标记图谱定义的结构分块计算出的不稳定性。这些结果确定了一个数据驱动的结构，大脑年龄，与系数的最小数目。为了测量大规模的功能重组，我们计算了饮食研究中获得的fMRI数据的模块不稳定性(n = 12)，表明网络模块中的节点随着时间的推移交换模块的程度。模块定义为网络中所有节点的不重叠划分，使得模块内连接相对于模块间连接最大。对于每个网络矩阵，使用Louvain无参数模块最大化算法提取模块。为了获得(标量)模块的不稳定性，我们对所有节点取平均值:计算同一模块内节点的邻居在下一个网络快照中未能留在同一模块中的百分比。最后，为了量化一般大脑活动，我们计算了低频(0.01 ~ 0.1 Hz)波动(ALFF)的全脑信号振幅。

3.结果
3.1随着年龄的脑网络失稳

在Cam-CAN测量的寿命中，认知灵敏度随着年龄的增长而下降，这是由用于评估痴呆的标准临床工具——小型精神状态检查(MMSE)测量的。Cam-CAN和Leipzig静息状态数据集显示，年龄的增加反过来与大脑网络的不稳定有关，图1 A(左)。这种效应主要是由三种静息状态功能网络的动态驱动的:听觉(颞上回)，高级视觉处理(V2)和基底神经节(丘脑，尾状体，额下回)。以12个静息态网络的不稳定性为预测变量，以年龄为预测变量进行LASSO回归，发现这3个网络具有高选择性，其他网络均为零权重。

年龄相关的网络稳定性退化呈s型(图1 A，右;表明网络稳定性下降最剧烈的年龄。S型的基础早于13年。因此，我们生命跨度数据集中的网络在47岁时开始不稳定。重要的是，这表明大脑衰老的第一个潜在标记可能在认知症状明显出现前几十年就能被神经生物学检测出来。

三个最主要的影响网络被合并成一个变量——大脑年龄，是由对听觉，更高的视觉加工和基底神经节网络的Cam-CAN-derived网络稳定值。脑年龄与认知灵敏度呈负相关(图1b，左)。此外，与年龄匹配的健康对照组相比，年轻人的T2D加速了大脑老化(图1 B，右)。有和没有T2D的年轻个体的平均实际年龄相等，而年轻糖尿病患者的脑年龄明显高于健康对照组。对于老年个体，T2D年龄和T2D年龄的平均实际年龄和两组大脑年龄是相等的。因此，患有T2D的年轻患者表现出脑网络不稳定(即脑年龄)，而对于非糖尿病患者来说，这种情况通常在较年长时才会出现。

图1 脑网络随着年龄失稳，最大的影响在听觉、高级视觉和基底节网络。

3.2酮症稳定大脑网络

实验调制的燃料摄入表明大脑网络通过健康的年轻成年人通过酮症1周变化导致的饮食来稳定，图2 b。总的来说，生酮饮食诱导的酮症和饮用外源性D-βHb酮酯诱导的酮症都显示了与禁食相同的效应，图2A和B，而标准饮食和葡萄糖丸持续破坏了大脑网络的稳定。

作为一个测度，网络稳定性表现出稳定的测试-重测信度。我们的案例研究表明，即使在高血糖负荷下，D-βhb酮酯也具有稳定大脑网络的作用（图2C）

进一步分析表明，网络不稳定是由网络模块，而不是在保留模块的同时改变连接强度。在休息和任务条件下，采用生酮饮食或禁食的参与者的功能磁共振成像信号ALFF(一种测量大脑活动的一般方法)始终高于采用标准饮食的参与者,图3.在数据集中，随着ALFF的减少，网络交换变得越来越突出。根据所有节点的总ALFF衍生活动来表征每个网络，然后我们比较了每个切换的对称性:从低活性到高活性网络的转换与从高活性到低活性网络的转换之间的转换。生酮和禁食条件均显示均值零偏倚，而标准饮食条件使大脑偏向于从高活动状态切换到低活动状态。因此，网络转换可能反映了大脑无法承受更活跃、代谢更费力的网络的成本，从而默认使用代谢更便宜的替代品。

图2 葡萄糖与脑网络失稳，酮中毒与脑网络稳定

图3 酮中毒饮食与标准饮食相比，ALFF增加。

4.讨论

我们的数据提供了证据表明,从47岁左右的大脑网络的稳定性随着年龄的增长开始退化,最戏剧性的变化发生在60岁。由于葡萄糖代谢减退仍然是痴呆的临床特征标志及其前驱症状，我们假设，随着年龄的增长，网络的不稳定可能反映了潜在代谢应激的早期阶段。因此，我们测试了具有不同能量产出的饮食是否可能调节网络稳定性，即使是在一个更年轻的人群中，预计在任何明显的年龄基础认知障碍症状之前的几十年。虽然葡萄糖通常被认为是大脑的默认燃料，但与葡萄糖相比，β-羟基丁酸代谢增加了27%的ATP吉布斯自由能变化。与这一优势相一致的是，我们的研究结果显示，即使在50岁的年轻人中，膳食酮中毒也增加了整体的大脑活动，并稳定了功能网络。