摘要
绘制人类大脑功能图谱是神经科学的一个长期目标，它有望为大脑疾病的新治疗方法的开发提供信息。早期的人类大脑功能地图是基于脑损伤或脑刺激导致的功能变化的位置。随着时间的推移，这种方法在很大程度上被功能神经成像等技术所取代，这些技术可以识别出活动与行为或症状相关的大脑区域。尽管这些技术有优势，但它们揭示的是相关性，而不是因果关系。这给解释这些工具产生的数据和使用它们来开发大脑疾病的治疗方法带来了挑战。基于脑损伤和脑刺激的人类脑功能的因果图谱正在进行中。新的方法可以将这些因果信息来源与现代神经成像和电生理学技术相结合，以获得对特定大脑区域的功能的新见解。在这篇综述中，我们为转化研究提供了因果关系的定义，提出了一个连续体来评估人类脑图研究中的因果信息的相对强度，并讨论因果脑图的最新进展及其对发展治疗的相关关系。
1.引言
人类大脑图谱研究通常依赖于症状或行为的神经生理学相关性。这种方法已经产生了关于大脑组织的丰富知识，但这些知识并没有转化为治疗靶点。相关关系和因果关系之间的差异可能是这种缺乏转化能力的一个重要原因。相关方法不能区分引起症状、补偿症状或偶然与症状相关的大脑区域。因此，基于神经生理学相关性的干预可以改善症状，恶化症状或没有效果。
这种“因果关系差距”是人类神经科学中公认的问题，这与其他学科面临的问题相呼应。例如，计量经济学领域在20世纪80年代早期大力推动使用因果关系方法后，经历了一次“信誉革命”。通过模拟这个例子，神经科学中的因果关系差距可以更好地定义为因果关系的机会。更广泛地采用因果方法可以提高我们将大脑映射发现转化为成功干预的能力。利用脑损伤和脑刺激的因果图研究有助于导致主流临床治疗，如帕金森病的深部脑刺激（DBS）和经颅磁刺激（TMS）治疗重度抑郁症。这些成功可能为基于人类大脑功能的因果图谱来识别新的治疗靶点提供了一个路线图。
在这篇综述中，我们提供了一个因果关系的临床相关定义，总结了不同的因果脑图谱的方法，提出了一个框架来评估脑图谱研究中因果关系的强度，并描述了这些研究如何转化为神经精神疾病的解剖靶向治疗。
2 大脑映射和因果推理
2.1 人类大脑图谱的简史
早期的大脑图谱是基于直接导致功能改变的病变或刺激部位，如菲尼亚斯测量H.M.到系统实验，如怀尔德·彭菲尔德的颅内刺激研究。然而，在20世纪后半叶，功能神经影像学的出现伴随着病变和刺激研究的减少（图1）。神经成像允许对无损伤的患者进行无创测绘，包括健康个体。神经成像通常与先前的损伤和刺激结果相关，并为了解语言和记忆等复杂功能提供了额外的见解。
图1. 自1950年以来大脑图谱文献的演变。在20世纪后期，神经影像学文献的增长与脑损伤和脑刺激文献的减少相吻合。通过使用术语“神经成像”、“脑刺激”和“脑损伤”进行Google Ngram搜索获得的绘制数据，数据显示1950-2019年。
然而，这种新能力带来了代价，因为这些相关工具远离了脑刺激可能的因果推理。一些人认为这是一个小的限制，但另一些人批评功能性神经成像是“新的颅相学”。更重要的是，尽管功能神经成像技术很流行，但它并没有导致新的临床治疗方法的发展。这导致了一些论文强调了人类神经科学中的因果关系差距，以及将功能神经成像与因果关系技术相结合的必要性。
2.2 因果推理的简史
因果推理的历史主要集中在解决一个基本问题上——要得出干预会导致一个结果的结论，就必须确定如果没有干预会发生什么。或者如果一个活动不同会发生什么，在定义上是无法观察到的。因此，明确的因果推理是不可能的。相反，研究人员通过研究扰动的影响，如大脑活动的局部中断，来做出谨慎的假设和估计反事实。
理解因果关系的价值早在亚里士多德时代就被哲学家们认识到了，他们认为，如果不问“为什么”，真正的知识是无法实现的。亚里士多德的传统启发了中世纪的神学家，如伊斯兰医生-哲学家伊本·西纳和天主教牧师托马斯·阿奎那。伊本·西纳和阿奎那都认为，任何因果链都可以无限地追踪，或者应该以一个主要原因结束，阿奎那称之为“上帝”。为了探索自由意志的概念，伊本·西娜也描述了在上帝设定的因果链下发生的次要原因。作为一名医生，伊本·西娜强调有必要通过操纵这些次要原因来改变结果
布拉德福德希尔标准包括时间性（唯一的强制性标准）、特异性、效应大小、可重复性、剂量反应、生理上的合理性、实验操作、类比、可逆性（可选标准）和不同水平上的一致性。吸烟和肺癌之间的联系说明了如何利用这些标准来建立因果关系：吸烟始终先于肺癌（时间性）；肺癌在吸烟后会特别增加，但在咀嚼烟草和酒精等相关暴露后不会增加（特异性）；吸烟对肺癌的风险有很大的影响（效应大小）；在不同的环境中，吸烟和肺癌之间的关系是一致的（可重复性）；更多的吸烟会导致更大的肺癌风险（剂量反应）；吸烟导致单链DNA断裂，易导致肿瘤（生理上的合理性）；在动物模型中，吸烟比控制干预（实验操作）更能增加癌症风险；吸烟的影响与其他已知致癌物相似（类比）；一些吸烟引起的变化在戒烟后是可逆的（可逆性）；体外研究、动物研究、人体研究和流行病学研究始终满足这些标准（一致性）。
2.3 生物医学科学中的因果推理
直到20世纪中期的对照临床试验最终实现，医学才明确关注因果关系。随机试验改变了临床治疗方法的面貌，因为它们通过最小化混杂因素来建立了因果关系，因为对照组除了干预本身外，在几乎所有方面都与干预组相同。因此，随机对照试验成为了通过模拟缺乏干预的情况来估计反事实的黄金标准。
然而，在设计临床试验之前，必须确定因果链的组成部分作为潜在的治疗目标——否则，就存在基于误导性关联进行干预的风险。例如，结核病发病率与疟疾发病率、体温、分枝杆菌感染和前往流行疾病国家的旅行有关。这可能导致一个错误的结论，即结核病可以用抗疟药或退热药治疗。事实上，与疟疾的相关性是虚假的，因为这两种疾病都是低收入国家特有的，而与体温的相关性本身就归因于反向因果关系，因为结核病会引起发烧。相比之下，分枝杆菌感染是因果关系，因为科赫的假设已经证明了反事实。前往流行疾病国家的旅行也是事件的因果链，但这只是因为它增加了分枝杆菌感染的风险。因此，在第一个随机临床试验评估结核病的抗细菌治疗之前，可能的结果已经被很好地理解了。
当随机对照试验中的实验操作是不切实际的或不道德的时，因果关系仍然可以使用诸如布拉德福德希尔标准等系统方法进行观察性评估。重要的是，这些观察性方法并不一定能排除所有未测量的混杂因素。例如，吸烟和肺癌之间的联系可以用一种未观察到的遗传因素来解释，这种因素独立地增加了两者的风险。计量经济学家通常通过识别自然实验来克服这一限制，在自然实验中，干预以一种几乎是随机的方式应用。例如，如果在提高烟草税的不同地区，肺癌发病率持续下降，那么这种影响不太可能是由一种未被观察到的遗传因素来介导的。因此，自然实验可以用来推断因果关系。
2.4 人脑映射中的因果推理
人类脑图谱测绘研究人员经常尝试因果推理来实现两个目标之一。本综述主要关注症状定位的目标，旨在确定症状和神经解剖学之间的因果关系。当一个症状被成功地定位时，它可能通过调节相应的神经解剖学来潜在治疗。第二个目标是绘制信息流动的方向，旨在了解一个大脑区域如何因果地影响另一个大脑区域。这些实验试图通过各种有效连接的测量方法来估计大脑中两个或多个节点之间的信息流动方向。Box 1总结了不同的症状定位方法，Box 2总结了测量有效连接的不同方法。
Box 1. 用于绘制症状或行为图谱的神经成像技术
一些症状定位方法可以比其他方法产生更强的因果推理（图2）。值得注意的是，当与因果技术结合时，许多相关技术可以提供有用的补充信息。
静息态神经成像
静息态神经成像可以测量休息时的大脑。血流可以测量使用正电子发射断层扫描或动脉自旋标记，连接估计可以使用静息态功能磁共振成像（fMRI）和弥散张量成像，结构测量可以使用体积MRI和电活动测量可以使用脑电图或脑磁图。这些测量结果可以与临床结果进行比较，以确定一种行为的神经解剖学相关性。虽然静息态神经成像不满足任何因果推理的标准，但它可以与因果技术相结合，以更好地理解基于因果关系的回路机制。静息态神经成像也可以用于可靠地绘制大脑组织，潜在地揭示因果操纵的目标。
基于任务的神经成像
基于任务的神经成像测量了行为任务的功能神经解剖学相关性。使用这种方法的研究通过比较实验任务与精心设计的控制任务来估计反事实。然而，由于实验的时间方向，基于任务的成像研究很少被用来论证因果关系——这些研究不是操纵大脑活动并观察由此产生的行为，而是操纵行为并观察由此产生的大脑活动。
神经反馈
神经反馈是基于任务的神经成像的一种变体，被试有意识地操纵自己的基于任务的大脑活动。因此，这项技术改变大脑活动，测量行为的变化，这比传统的基于任务的神经成像允许更强的因果推理，神经成像改变行为并测量大脑活动的变化。
偶发性萎缩
偶发性萎缩模式可以与行为结果进行比较，潜在地说明特异性（假设萎缩以接近随机的模式发生）和剂量反应（如果更大的萎缩导致更严重的症状）。然而，由于萎缩进展缓慢，暂时性难以评估。目前尚不清楚是萎缩引起症状，症状引起萎缩还是两者都是由一个未测量的变量引起的。例如，黑质萎缩与嗅觉缺失有关，因为这两种现象都可以由帕金森病引起。
偶然性病变
偶发病变可以像偶发萎缩一样说明特异性和剂量反应。此外，由于病变发生迅速，它们的时间效应通常是清楚的。有些病变甚至是可逆的，比如多发性硬化症。因此，病变研究可以提供相当强的因果推理。然而，由于病变发生在不受控制的环境下，因此很难应用实验操作或估计未测量的病变前因子的影响。病变也可能是具有挑战性的解释，因为可能影响遥远连接的大脑区域。
偶然性刺激部位
偶然性刺激部位的存在是因为治疗性脑刺激经常不精确地应用于近似靶点。例如，经颅磁刺激（TMS）通常以头皮标志物为目标，导致大脑上刺激部位的偶然变化。当实际的刺激部位被回顾性定位时，在任何给定患者被刺激的精确区域显示出近乎随机的变异。因此，可以通过比较治疗后的状态和预处理后的状态来估计反事实，而特异性可以通过比较有效的和无效的刺激部位来证明。然而，这种方法仍然依赖于偶然方差（自然实验）而不是前瞻性实验操作，因此可能受到未测量的混杂因素的影响。
靶向性病变
靶向病变通常是通过手术产生的，作为一种治疗干预。除了从偶然病变中获得的见解，前瞻性靶向病变可以通过实验操作，尽管这是罕见的，因为该手术是侵入性的，通常是不可逆的。这使得强大的因果推理成为可能，但目前受到无法评估可逆性的限制。
靶向刺激
靶向刺激与靶向病变有许多相同的优势，而且还具有可逆性。它也具有与偶然刺激部位相同的优势，其额外的好处是能够实现精确的实验操作。因此，靶向刺激提供了几乎所有关于因果关系连续体的标准的数据。然而，通常会有一些关于刺激对神经功能的影响的假设可能是不准确的（例如，兴奋与抑制）。此外，为了说明一致性，靶向刺激必须与其他技术相补充。
收敛因果映射
收敛性因果映射将多种因果方法合并到一个单一的分析中。例如，如果一个症状是由损伤一个特定的回路引起的，而相同的症状通过刺激同一回路得到缓解，这种跨模态相干性比单独的任何一种模态能够产生更强的因果推理。
图2.评估人类大脑图谱研究中的因果关系。a. 在人类大脑测绘研究中评价因果关系的六种标准，改编自布拉德福德希尔标准。颅内电刺激（iES）用于说明每个标准。反事实可以通过模拟一个假设的情况来估计，其中大脑活动没有被调节或被不同的调节。当略有不同的干预措施导致明显不同的结果时，可以证明特异性。例如，刺激运动皮层的不同部分会导致对运动功能的目标特异性影响。与对照组干预（在这种情况下是假的干预）相比，实验操作可以用于选择性地调节特定大脑区域的活动。当更高强度的刺激诱导更高强度的结果时，剂量-反应关系很明显，在这种情况下，更强烈的肌肉收缩。如果不同的方法收敛在相似的结果上，就可以证明相干性。例如，如果刺激一个位置会导致手指运动，那么在同一位置的损伤就会导致手指无力。可逆性可以通过停止大脑功能的改变时行为的逆转来说明。b. 我们提出的人类脑映射中的因果关系连续体。例如，如何评估不同的大脑映射技术可以使用标准改编自布拉德福德希尔标准，从最小的因果到大多数因果沿着因果连续体排序。与其他脑绘图技术相比，靶向脑损伤和脑刺激满足更多的因果关系标准（详见box 1和box 2）
Box 2. 绘制大脑区域之间的因果相互作用
使用大脑刺激来测量有效连接
一些研究不是评估某些大脑区域如何对特定行为的因果影响，而是评估某些大脑区域如何对其他大脑区域的因果影响。因果关系可以通过结合焦点刺激和远端实时生理记录来推断。例如，经颅磁刺激（TMS）或脑深部磁刺激（DBS）可以与即时功能MRI（fMRI）或脑电图配对。这些组合在因果连续体上很高，因为它们使用目标刺激。
这些实时实验研究了有效连接，它测量了大脑回路中信息流的方向。如果实验是严格控制的，那么可以使用替代和假刺激条件来估计反事实。例如，将兴奋性TMS与抑制性TMS应用于默认模式网络（DMN）会对DMN的连通性产生可分离效应。同样，将兴奋性TMS应用于额顶控制/中央执行网络可以引起与DMN连接的立即改变，而抑制额顶控制/中央执行网络或刺激其他网络则不会引起同样的变化。这种能力在不同的模式下都是一致的，因为当刺激DMN与额顶叶控制/中央执行网络或显著性网络时，颅内电刺激（iES）会引起不同的电生理反应。
有效连接可以提供对感兴趣脑区之间的直接或间接关系，以及它们之间可能的方向性和/或时间的机制洞察。然而，它并没有提供关于任何脑区对特定行为或功能结果的重要性的因果推论。
间接估计连接性
有效连接可以根据不同脑区活动之间的时间关系来间接估计。这些时间预测方法对于具有高时间精度的数据特别有用，例如在神经元水平上的局部场电位的颅内测量。最常见的时间预测方法是格兰杰因果关系和动态因果模型。格兰杰因果关系最初是为经济时间序列分析而设计的，根据两个变量活动的时间延迟量化两个变量之间的方向关系。动态因果模型使用了类似的原理，但也将多个区域合并到一个概率图形模型中，允许通过改变其节点和有向边来指定不同的假设。然后，通过选择最简单的解释模型，可以估计偶然波动或行为任务的下游影响。
这些间接方法与脑刺激实验相比，这些间接方法提供了更弱的因果推理，因为时间预测并不能幸免于虚假关系。无数未测量的混杂因素可能导致时间延迟，特别是对于具有较低时间分辨率的技术，如功能神经成像。然而，格兰杰因果关系和动态因果模型经常被误解为具有强因果推理的工具，可能是由于误导性的命名法。
大脑区域之间的关系也可以通过静息态的神经成像技术来估计，如静息态的功能连接和弥散束造影。这些方法在因果连续体上含量很低，并且没有提供关于信息流的因果方向的信息。
对于提供这些因果知识的方法，研究必须设计估计如果干预不同会发生什么。当直接的实验操作不可能时，这仍然可以通过回归潜在的混杂因素来完成，拟合包含交互作用的逐步更大的模型，或估计不同的因素如何影响结果的概率。这些方法的不同之处在于它们如何估计反事实，但可以结合成因果关系的单一公理定义：如果在其他条件相同的情况下，一个事件的存在或缺失影响了结果的概率。即使原因不是必要的或充分的诱导效果，这个概率定义仍然可以揭示治疗目标。例如，吸烟并不总是会导致肺癌，而肺癌也并不总是由吸烟引起的，但独自吸烟会增加患肺癌的风险。根据这个定义，我们可以通过减少吸烟的干预措施来降低患肺癌的风险。
虽然这种方法的基本目标是估计反事实，但这有时不足以清楚地证明因果关系。例如，基于任务的功能磁共振成像（fMRI）实验经常将任务的效果与控制条件进行比较，控制条件估计如果不执行任务会发生什么。然而，由于Box 1中描述的原因，这些实验很少被用来论证因果关系。
除了估计反事实之外，大脑映射中的因果推理也可以通过借鉴布拉德福德希尔（图2）的标准来进行评估。在这些标准中，有6个标准对于评估不同人类脑绘图研究的因果推理强度特别有用：特异性、实验操作、剂量反应、一致性/收敛性、可逆性和时间性。其他标准，包括效应大小、可重复性、合理性和类比，都可以使用任何方法进行研究，因此在比较大脑映射研究中因果推理的强度方面不太有用。
当严格应用这些标准时，来自观察数据的因果推理可以接近来自随机对照试验的因果推理的强度。然而，目前还没有建立的系统来估计从人类大脑映射数据中得出的因果推理的强度。基于休谟的框架和它所激发的许多系统方法，我们建议了人类大脑映射的“因果连续体”（图2b）。虽然不可能最终确定一个干预的因果作用，但这个连续体可以用于对不同的大脑映射技术的因果关系的相对强度进行评分。
- 概念性的因果映射框架
在不同的人类脑映射方法中，脑损伤和脑刺激是因果连续体中最远的，假设使用这些方法之一的研究被严格设计来估计反事实并证明特异性。然而，可能的损伤或刺激部位的数量本质上是无限的，可能的行为结果的数量也是无限的，这使得前瞻性地将每个大脑区域的行为影响与所有其他大脑区域分离出来是不现实的。这一实际的挑战可以通过识别在病变位置或刺激部位的偶然或近随机差异的自然实验来克服。使用大数据集，可以通过比较大脑中数百个偶然的病变或刺激部位来测试解剖特异性。这可以产生与某些病变诱发症状或刺激诱发反应相关的大脑区域的大规模地图。这通常是通过比较病变的位置或改变症状的刺激位置来实现的，通过比较这些病变或刺激部位的连接，或通过直接刺激和记录实时修改症状。
3.1 绘制近乎随机的脑病变
大多数早期的病变和刺激研究都是基于病例报告或小的病例，其中病变或刺激足以导致一定的结果。这些研究提供了关于清晰可测量功能的神经解剖学的有用知识，如感觉、运动和视觉。然而，一些高阶功能很难用个别病例进行研究，因为刺激功能层级较高的关联区域并不总是诱发可测量的反应。这种限制可以通过对因果关系的概率方法来缓解，该方法可以确定病变或刺激如何改变结果的概率。概率因果关系仍然有助于确定治疗靶点，因为一种可以减少症状出现概率的治疗方法仍然可以在临床上有用。
在概率研究中，大数据集被用于比较多个病变或刺激部位的影响。这首先用体素病变症状映射（VLSM）来说明，它将引起症状的病变与其他病变进行了比较。例如，在遭受穿透性脑损伤的退休美国军人中，杏仁核和前颞叶损伤降低了创伤后应激障碍的风险，而后颞叶损伤增加了焦虑的风险。VLSM中使用的概率方法也已扩展到脑刺激研究——例如，在接受前额叶TMS治疗的重度抑郁症患者中，相对前、外侧刺激部位比相对后、内侧刺激部位更有效。然而，VLSM的统计能力是有限的，因为大多数病变和刺激部位彼此不重叠（图3a），因此需要大样本量来检测任何给定的大脑位置的统计关联。VLSM也不能直接解释分裂和相互关联的大脑网络的作用，尽管随着足够的空间覆盖和样本量，网络层面的关系可能会变得明显。
图3.引起相同症状的异质性病变可能使因果推断复杂化。a. 如果引起相同症状的病变（但不是其他病变）与一个共同的大脑区域（病变1-3的重叠区域；用红色表示）相交，则可以推断该区域在症状产生中的因果作用。如果引起相同症状的其他病变不能与这个大脑区域相交（病变4-6），这种因果推论就会变得更弱。b. 如果引起相同症状的病变的位置（但不是任何其他病变）连接到一个共同的枢纽区域（病变1-6），那么与这个枢纽区域的连接定义了一个大脑网络（橙色），它包含了所有引起该症状的病变位置。然后，人们就可以推断出这个大脑网络在症状产生中的因果作用。
3.2 将症状定位到大脑回路中
当不同患者的非重叠病变引起相似的症状时，定位可能具有挑战性。针对特定神经解剖学的症状（图3a)。这些个体差异可能可以解释为一个共同网络的损伤，不同的成分在个体中受到影响——换句话说，不同位置的病变导致了相同的症状，因为它们交叉了相同的大脑回路。
为了测试脑回路的定位，损伤和刺激数据可以与从脑成像或电生理学数据中获得的电路图相结合（Box 3）。这种方法已被广泛应用于使用病变网络映射（LNM）和相关技术的研究中，这些技术使用相关的神经成像来解释异质性的因果结果。LNM不是简单地比较病变的位置，而是首先识别连接到每个病变的回路，然后比较这些回路（图3b），因为位于不同脑区的两个病变如果损伤相同的脑回路，可能会导致类似的症状。通过这种方式，相关的神经成像可以揭示看似不一致的因果结果之间的机制联系。
Box 3. 环路映射方法可以与因果技术结合
有几种成像技术可以提供关于大脑回路组织的可靠信息。这些方法可以与来自病变或脑刺激部位的因果信息相结合，以绘制出对大脑回路的影响。每一种大脑测绘技术都有不同的优势和局限性。
结构连接
弥散MRI可以测量白质束的位置，使我们能够研究刺激同一白质束的不同部位的效果。这提供了高空间分辨率，但不能绘制多突触关系或交叉白质纤维。
功能连接
这种方法通过测量远端脑区域的自发波动之间的相关性来估计连通性，通常用功能MRI（fMRI）来测量。与弥散MRI不同，这种技术可以估计刺激部位对全脑多突触网络的影响。然而，它受到时间相关性意味着不同大脑区域之间的联系的限制。
规范连接
与其测量个体的结构或功能连接，还可以使用一个大型的连接体数据库来估计一个特定大脑区域的全脑连接。这项技术以绘制大脑结构的个体间变异为代价，提供了更大的可靠性。
表面电生理学
脑电图或脑磁图可以用来测量刺激远端脑区域的即时电效应，提供了较高的时间精度。这些技术使研究刺激的快速传播到大脑的其他部分成为可能，但受到空间分辨率差的限制。
颅内电生理学
由于比表面脑电图具有更高的解剖精度，颅内脑电图能够精确地绘制特定的行为。然而，这些工具是侵入性的，通常只在专门的临床中心实用，在那里患者被评估手术治疗难治性癫痫。
其他方法
理论上，可以使用任何神经成像方法来定义一个先验回路，包括任务功能磁共振成像、有效连接、区域脑血流或体积成像。这些方法尚未被广泛用于绘制连接到特定病变或刺激部位的电路，因此仍需要方法验证。
因为LNM映射了每个病变的全脑连接，每个患者都有大脑中每个体素的数据，为LNM提供了比VLSM更多的统计能力。LNM还量化了病变或刺激部位与不同回路重叠的程度，从而揭示了剂量-反应关系。许多最近的研究表明，使用规范的大脑连接来检测病变或刺激部位和不同临床结果之间的因果关系的潜力，即使VLSM没有显示出明显的重叠。例如，如果脑损伤与下托连接，则更容易导致健忘症。如果DBS部位与辅助运动6相连，则更有可能缓解帕金森病的运动症状。如果经颅磁刺激位点在功能上与膝下扣带回反相关，则更有可能缓解抑郁症。类似的方法现在已经被用于绘制运动障碍、情绪障碍、焦虑相关障碍96-98、精神障碍、意识障碍和各种其他神经精神现象的因果神经解剖学。
值得注意的是，大多数LNM研究使用一个规范的连接体数据库来定义该回路，该数据库作为一个“接线图”，描述了任何病变位置的预期连接轮廓。这张接线图是基于静息状态功能连接或弥散束造影数据，来自大量没有脑损伤或刺激的被试。目前正在进行的工作正在进行，比较不同方法生成的接线图，包括结构和功能连接和规范和个体化连接，每一种都可以独立地增加价值。
在回路水平上研究病变和刺激部位也有一些缺点。这些方法可以通过增加额外的复杂性来增加错误的因果推理的风险。如果一个脑损伤引起了某种特定的症状，则可以合理地推断病变的位置与该症状有因果关系。如果引起相同症状的不同病变位置连接到一个共同的中枢，那么就很容易推断出症状和中枢之间的因果关系。然而，该中心只是定义了包含导致症状的病变位置的连接网络。换句话说，因果推理是针对网络的，而不是定义网络的枢纽。该枢纽可能是一个重要的治疗目标，但它是从应用于病变位置本身的因果推论之外的一步。人们需要独立研究病变或刺激对中枢区域的影响，以推断中枢和症状之间的因果关系。
3.3 实时因果映射
另一种因果推理的方法通过使用实时刺激实验来解决时间性、实验操纵和可逆性标准，在这些实验中，不同的大脑区域被局部刺激以诱导瞬时效应。
实时绘制人类大脑功能的最精确的工具是有意识个体的颅内电刺激（iES），尽管最近的研究表明热刺激可能会达到类似的效果。这些研究通常在癫痫手术前植入多焦电极阵列进行癫痫发作监测的患者中进行。虽然这些电极是被植入的，但研究人员可以使用它们来传递焦点刺激，并测量参与者的主观体验状态或实验任务表现的变化。这种方法还可以在刺激期间和刺激后同时记录颅内脑电图，产生有效连接的措施。尽管iES不能像LNM和其他回路级分析那样的方式提供全脑覆盖，但我们仍然可以通过比较多个患者数千个可能刺激部位的临床结果来估计反事实。
虽然iES可以追溯到20世纪中期彭菲尔德的工作，但最近神经成像和基于电路的技术的发展加速了iES研究的复兴。高分辨率成像方法可以以毫米的精度定位受刺激的大脑区域，以计算出给定的电剂量所瞄准的大脑的范围。
最近的一些研究提供了如何使用iES诱导的效应来验证其他技术定义的解剖边界，如功能神经成像，甚至动物模型。例如，面孔的视觉感知是通过刺激基于任务的功能磁共振成像定义的后梭状面部区域的一个补丁来改变的。通过刺激静息态功能磁共振成像所定义的前扣带皮层的一个中枢，可以诱导出坚持不懈的意志。从基于任务的功能磁共振成像中发现，涉及自我参照思维的部分后内侧皮层的刺激可以引起自我感觉的改变。此外，观察到对刺激的任何行为反应的概率与静息态功能磁共振成像定义的大脑网络边界相一致。最后，通过刺激后扣带皮层可以诱导一种解离状态，这是一个基于光遗传小鼠模型确定的目标解离的。这些研究说明了iES如何为相关神经成像实验或动物模型研究的结果增加价值，从而有可能促进其转化为临床治疗。
4.临床因果脑图
4.1 优化大脑刺激目标
因果研究在医学上具有独特的价值，因为它可以确定临床干预的目标。如果一个特定的因素是因果关系，它会在其他因素相等的情况下影响结果的概率。因此，修改该因素应该会改变该结果的概率。在临床神经科学中，这一原理可以通过接受治疗性TMS和DBS患者的现有数据进行验证。如果某个特定的大脑区域与一种症状有因果关系，那么刺激该区域应该会改变该症状的概率或严重程度。例如，TMS可以通过研究靶向抑制对语言功能的影响来定位个体患者的语言中心。这种方法可供神经外科医生使用避免在手术过程中损害语言功能。
此外，回路映射研究已经使用连接来深入了解最有效的TMS和DBS目标。在重度抑郁症中，最有效的TMS位点在功能上与膝下扣带皮层反相关，而最有效的DBS位点与连接膝下扣带到眶额皮层和边缘系统的束重叠。在帕金森病中，对运动症状最有效的DBS部位在结构上与补充运动区相连，并在功能上与初级运动皮层反相关。在强迫症中，最有效的DBS部位与连接丘脑底核和前额叶皮层的通道重叠，并在功能上与前扣带回、岛叶和楔前叶相连。在每种情况下，刺激部位可能被细化以更好地靶向治疗连接或潜在地避免与DBS副作用相关的连接。这是否能改善临床结果仍有待前瞻性验证。
除了优化任何给定疾病的治疗目标外，因果回路映射方法已经被用来解开哪些症状簇对不同的刺激部位有反应。在两组重度抑郁症患者中，连接到特定回路的经颅磁刺激部位更有可能改善“焦虑”症状，如悲伤和自杀倾向，而连接到不同回路的经颅磁刺激部位更有可能改善“焦虑”症状，如失眠和性功能障碍。以这种方式解开症状群集为个性化靶点选择奠定了基础，并强调了更深入的表型的需要，这可能揭示了针对不同行为或症状的更不同的治疗靶点。
4.2 识别大脑刺激的目标
该框架可以扩展到基于修改不同症状的病变来识别新的TMS和DBS靶点。如果对特定回路的损伤会引起症状，则有理由假设，刺激同一回路可以缓解该症状。事实上，一种类似的方法被用于识别一些目前在临床中使用的神经调节靶点。早期研究偶然中风病变导致识别背外侧前额叶皮层作为一个有效的TMS目标抑郁症，而早期发现治疗损伤导致识别腹侧中间核，丘脑核和苍白球内部有效的帕金森病的目标。
总的来说，这些成功表明，脑损伤可以为脑刺激的靶向治疗提供信息。因果电路映射方法也说明了多种方法之间的一致性，这是因果连续体中很少满足的标准。例如，虽然LNM可以帮助我们基于与网络的重叠来检测病变和结果之间的因果关系，但因果因素仍然是病变的位置，而不是网络枢纽（图3）。为了确定网络枢纽是否与行为有因果关系，然后可以使用目标刺激，从而满足一致性标准。这一假设可以通过两个最近的LNM和iES结果之间的一致性的例子来说明。首先，连接到背侧扣带的病变可以破坏一种意志力，而连接到背侧扣带的iES可以诱导一种意志力坚持（图4a）。第二，连接到右侧后梭状回的病变可以破坏面部识别，而右侧后梭状回的iES，而不是左侧或前梭状回的iES会扭曲面部感知（图4b）。这些发现说明了刺激和病变如何可以提供补充。
图4.LNM和iES研究之间的一致性。a. 病变网络映射（LNM）显示，导致执行行动的意志下降的病变连接到前扣带回（暖色）。与此网络重叠的颅内电刺激iES部位（绿色圆圈）。b. LNM显示，导致面部感知紊乱的病变与右侧后梭状回（暖色）相连。iES与右侧后梭状回（绿色圆圈），而不是右侧梭状前回或左侧梭状回（蓝色圆圈），导致面部感知扭曲。
一个类似的假设表明，不同的刺激方式也可以提供互补的因果信息。如果一个回路与一个症状有因果关系，那么症状应该受到对该回路不同类型的刺激的影响。一篇对已发表的TMS和DBS靶点的综述对14种不同的疾病探索了这一主题，发现已发表的TMS靶点与已发表的DBS针对相同疾病的靶点与相同的脑区域相连。因此，作者假设，基于有效的TMS靶点的连接性，可以识别出更好的DBS靶点，反之亦然。如果TMS和DBS位点汇聚在同一个回路上，那么将该回路与症状联系起来的因果推理的强度就会增加。
最近的一项研究通过检查461名脑损伤患者（5个数据集）、151名接受TMS治疗性的患者（4个数据集）和101名接受治疗性DBS的患者（5个数据集），系统地验证了这一假设。在所有14个数据集中，该分析显示了一个共同的回路，它与导致抑郁症的病变、改善抑郁症的TMS部位和恶化或改善抑郁症的DBS部位有关（图5）。在“保留一个数据集”的交叉验证中，与该电路的连接也预测了TMS和DBS位点的临床疗效。对帕金森病的运动症状也观察到类似的一致性——引起帕金森病的病变与缓解巴金森病的DBS位点连接到相同的回路上，而且两者都是与初级运动皮层相连，这是帕金森病最常见的TMS目标。因此，引起一种症状的脑损伤的连接可能揭示了针对相同症状的有效刺激靶点。这为收敛性结果如何加强因果推理提供了一个清晰的模型——如果一个回路与一个症状有因果关系，那么该回路的不同操作应该改变该症状的概率或严重程度。随后的研究将这一原则扩展到其他症状和障碍，发现病变位置可以预测哪些DBS靶点最有可能改变语言障碍和帕金森病的认知症状。
图5.TMS、DBS和脑损伤之间的相干性。与导致抑郁症的脑损伤相连的常见脑回路，缓解抑郁症的经颅磁刺激（TMS）部位和改变抑郁症的深部脑刺激（DBS）部位。a. 对于461例偶然的脑损伤（左上），使用标准连接体数据库（右上）估计了全脑连接。我们将这个连接图与抑郁症的严重程度进行了比较，得到了一个与增加抑郁症严重程度的病变相关的全脑回路图（底部）。b. 对151个偶然可变的经颅磁刺激部位进行了同样的程序，得到了一个连接到能改善抑郁症的经颅磁刺激部位的全脑回路的地图。这张地图的颜色尺度倒置，因为改善抑郁的TMS部位预计与与较低抑郁严重程度相关的病变部位反相关。c. 同样的程序也对101个DBS站点进行了研究，得到了一张连接到可以改变抑郁症的DBS站点的全脑回路的地图。这三张地图明显比预期的更相似。
5. 未来研究的路线图
5.1 整合相关图和因果图
除了LNM直接将相关技术和因果技术结合到一个单一的分析中之外，还有几种方法来测试相关技术和因果技术之间的一致性（或缺乏一致性）。这一原则在最近的两项研究中得到了很好的说明，其中基于任务的颅内脑电图（因果评分=2）被用来识别简单音调感知和复杂言语感知之间的内侧分离。这些相关结果随后被用来指导因果操作（iES，因果关系得分=5.5），表明内侧部位诱发了简单声音的幻觉，而外侧部位中断了复杂的单词感知。因此，通过结合对相关数据的高级分析和因果刺激的分析，这些研究在听觉皮层中发现了一个新的内侧-外侧梯度。
因果关系技术也可以用来比较不同的相关的大脑绘图结果。例如，最近的一项研究使用基于任务的功能磁共振成像（因果关系评分=2）来比较基于静息态神经成像（因果关系评分=0）的不同的大脑分割方法。最近的另一项研究使用偶然病变（因果关系评分=5.5）来比较基于静息状态功能磁共振成像（因果关系评分=0）来定义“皮质枢纽”的不同方法。在这两种情况下，更多的因果技术表明，一些相关的方法比其他的方法在功能上更相关。重要的是，在这类研究中，因果推理的强度是由更因果技术，而不是更少的因果技术。在未来，在可行的情况下，应该使用进一步沿着因果连续体的技术来测试来自较少因果方法的结果。
相比之下，相关成像也可以作为一种生物标志物，当比较不同的因果技术的效果时，特别是那些不能诱导可测量的临床效果的技术。例如，功能神经成像可以用来估计经颅磁刺激对前额叶皮层不同靶点的影响，即使这些靶点没有引起明确的行为变化。此外，通过在临床效果变得明显之前使用相关成像来测量干预的生理效应，就有可能获得有用的治疗性生物标志物。
最后，多焦点刺激方案可以被设计为针对由相关技术定义的电路的不同部分。刺激同一回路的不同节点的效果可能会有所不同，刺激一个位点可能会改变次级位点的兴奋性。各种研究尝试了多焦经颅磁刺激，一些研究表明将TMS与DBS联合应用于同一回路可能是安全的，但需要更多的工作来确定最佳的多焦点刺激方法。
5.2 有因果关系的大脑映射的最佳实践
不同的人类脑映射技术可以在不同层次的因果推理上产生见解。重要的是要认识到哪个层次的因果推理适用于一个给定的研究，并最终形成适当的结论，特别是当目标是发现一个治疗靶点时。在这里，我们提供了一些可能在这方面有帮助的指导方针。
首先，纯相关的研究应避免提出因果关系，并在建议治疗相关性时保持谨慎。虽然相关研究可以合理地识别用于诊断和监测的生物标志物，但在相关结果和识别治疗目标之间存在着根本的差距——而一些相关性可能反映了因果关系，其他的可能是虚假的或反向因果关系。
其次，因果推理的强度应该在做出任何因果结论的研究中得到明确的评估，包括局限性。在提出一个治疗目标之前，大脑映射的结果应该与使用进一步沿着因果关系连续体的方法的研究结果进行明确的比较。例如，萎缩来源的大脑图如果与相同行为的损伤来源的图一致，则更有可能是因果关系。如果不同的因果映射方法之间存在一致性，并且当因果连续体上更高时，一致性就增加了相关发现为治疗目标提供有用的机制洞察的可能性。
第四，为了确定治疗目标，不仅关注因果关系的强度，而且关注其临床相关性是有用的。例如，如果刺激特定区域或回路改变特定症状的概率，这具有临床意义，可能代表一个治疗靶点。相比之下，如果刺激特定区域或回路在遥远区域诱发电生理或血流动力学反应，这些信息可能与临床相关性较低。这一知识可能有助于机制和方法上的目的，但它并不意味着遥远的连接区域应被用作治疗目标。
第五，因果关系的强度和研究的整体质量之间存在着关键的区别。我们提出的因果关系连续体适用于研究的良好设计和执行与严格的方法和适当的控制。如果一项研究使用了不合理的方法或缺乏适当的对照组，那么，无论使用何种方法，因果推理的强度都无法得到可靠的评估。因此，因果关系连续体只是在评估人类大脑地图研究时应该评估的许多维度之一。
最后，也许也是最重要的，前瞻性的随机临床试验仍然需要将因果回路映射的结果转化为实际的治疗。大多数现有的临床试验比较了治疗与假治疗或安慰剂的效果。这种方法对于确定治疗方式的效果很有价值，但没有明确靶向回路的效果。为了解决这个问题，前瞻性试验可以通过比较刺激不同脑回路的临床效果来分离目标回路的效果。如果不同的靶点可以调节不同的症状，这些试验将是测试基于回路的假设并将这些发现转化为治疗的有力工具。
5.3 局限和开放问题
病变或刺激改变结果的机制尚不清楚。理解为什么结构损伤引起的脑损伤会导致功能丧失相对简单，但尚不清楚某些病变如何导致积极的结果。病变通常被认为是抑制性的，但稳态补偿和分裂可能导致大脑其他部位的兴奋性效应。局灶性脑损伤的影响可能超出病变本身，这些影响对灰质和白质病变可能有所不同。更好地理解分裂的神经机制可能有助于阐明这些开放的问题。
经颅和颅内刺激的机制可以增加复杂性，为因果脑映射研究的解释，因为不同的刺激参数的作用尚不清楚。不同的刺激频率和强度的影响是什么？不同的皮质层是如何受到影响的？结果如何与认知状态或任务相关？这些因素和其他因素可能会影响哪些神经元受到刺激的影响。受刺激场的细微变化可能导致行为结果的可测量的差异，这可能解释了为什么彭菲尔德的一些实验未能复制。
在经颅磁刺激系统的文献中，结果尤其不同。这部分与剂量有关——在过去的二十年里，TMS研究使用了越来越高的剂量，并观察到越来越大的效果。然而，人们对个体的差异和机制仍然知之甚少。例如，高频TMS通常被认为会增加皮层兴奋性，但高达30%的个体可能显示出兴奋性没有变化，甚至降低。同样，TMS也被假设是通过调节NMDA受体介导的可塑性来发挥作用的，这可被各种药物修饰，但这些药物对TMS临床结果的影响很小。因此，即使是严格设计的经颅磁刺激研究也可能产生有限的效应量，潜在地低估了目标大脑区域和行为效应之间的真正因果关系。
最后，当我们试图将因果信息映射到大脑回路时，需要注意的是，大脑回路可以用不同的方式来定义。人脑回路可以用成千上万个体素、数百个不同的脑区或少数功能独立的网络来定义，并且可以在群体或个体级别来定义。这种异质性导致了研究者的高自由度，并可能导致神经成像结果的重现性较差。最近的一项研究说明了这种碎片化，在该研究中，70个不同的研究团队被要求在同一神经成像数据集中测试相同的假设，没有两个团队选择相同的分析程序。尽管许多因果作图研究对微妙的方法变化是稳健的，但其他研究在使用不同的方法时产生了不同的结果。方法标准化可以提高再现性（布拉德福德希尔的标准之一），从而帮助使整个领域更接近因果推理。
- 结论
由于在临床和系统神经科学领域的几十年的研究，该领域已经积累了关于不同大脑区域的组织的丰富知识。最近，病变和基于刺激的研究的重新出现，也导致了我们推断这些不同区域的因果作用的能力的快速增长，有可能使靶向神经调节的临床试验成为可能。为了实现这一点，因果关系应该被解释为连续谱上的“强”或“弱”。通过使用进一步沿着因果关系连续体的工具和方法，我们可以更接近于将大脑地图转化为神经精神疾病的临床治疗目标。按照计量经济学领域设定的例子，这可能有助于人类大脑映射实现它自己的可信度革命。
参考文献：Causal mapping of human brain function
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