机器学习在精神病学研究中的应用

摘要

鉴于最近的努力是为了识别MRI衍生的生物标志物，这可能有助于深入了解病理生理过程，并完善精神疾病的分类。特别是，机器学习模型的准确性可以作为因变量来识别与病理生理学相关的特征。此外，这些方法可能有助于理清精神疾病的维度（在诊断内）和经常重叠（跨诊断）的症状学。我们还指出了一个多视角，它结合了来自不同来源的数据，连接了分子和系统水平的信息。最后，我们总结了最近通过无监督和半监督方法实现数据驱动定义的亚型或疾病实体的努力。后者，混合了无监督和有监督的概念，可能代表了解剖异构类别的一个特别有前途的途径。最后，我们提出了与所综述的方法相关的几个技术和概念方面。特别地，我们讨论了与可能导致不可靠输出的有缺陷的输入数据或分析过程有关的常见缺陷。

1. 引言

人们已经付出了大量的努力在建立机器学习模型，以帮助或自动化与诊断、治疗指导和预后相关的临床决策。这种模型从训练数据中学习将输入特征与目标相关联的模式，然后期望将这些数据推广到新的被试。这种预测能力，加上目前缺乏诊断精神障碍的客观手段，激发了精神科神经成像界的热情。研究人员急切地、正确地将分类模型作为潜在的客观手段来帮助标准的（基于访谈的）策略。作为一个重要的好处，可解释的模型可能进一步提供生物标记物，可以增加现有的诊断系统和治疗设计的有效性。

这些动机，加上有希望的初始准确性，以及通过大型数据共享计划增加的数据可用性，推动了精神病学机器学习的一个蓬勃发展的研究领域，主要使用大脑MRI数据。作为一种非侵入性的体内技术，MRI研究通过揭示大脑结构、功能和代谢异常作为可能的中间表型，为精神疾病的病理生理学增加了有价值的见解。

虽然这些主题已经被多次报告，但我们在这里回顾了几个发展的、互补的研究路线，利用机器学习来深入了解精神病理学和精神疾病的疾病分类学。这些研究为了解特定疾病背后的神经生物学方面、诊断组之间的关系和其中潜在的异质性打开了新的窗口。

下面，我们将涵盖当前文献中的三个方向，这些方向在将机器学习应用于精神病学神经成像等方面具有巨大的前景。I)利用预测精度作为因变量，以单视角和多视角的方式研究不同特征集的病理生理相关性。II)通过疾病之间的不同准确性来深入了解疾病分类学。III)数据驱动的整合，以解开异质性疾病和重新定义临床实体。我们将专注于核磁共振成像，以保持范围的可控和聚焦。尽管如此，许多被提出的观点和考虑也同样适用于来自其他成像方式和生物来源的数据，这应该补充MRI提供的系统级病理生理学的替代标记物。特别是，分子分析可能更接近实际的病理过程，尽管它们可能对连接异常失调等系统性现象不那么敏感。

2. 准确性作为因变量，以单一和多视角的方式选择信息丰富的大脑特征

有监督的机器学习需要对每个受试者提供一组输入特征（如区域脑容量测量或连接强度的估计）和一个目标标签。在这种情况下，我们注意到标签可以被分类为诊断分类器，也可以是连续的，例如，代表临床或心理表型。然后，该算法的任务是学习特征和目标之间的关系，从而最优地推广到新的观察结果。这可以通过向训练后的模型提供新被试的特征，并将预测的标签与模型已知但不可获得的真实标签进行比较来进行评估。当比较这种方法中的各种特征时，很明显，观察到的精度直接提供了关于预测能力的信息，从而提供了特征集的相关性。相反，产生最高准确性的特征很可能代表或涉及到目标的一个核心方面，即病理生理学。从技术的角度来看，可以区分出两种方法：

1)比较不同类型特征的准确性。在这种情况下，可以给出不同的先验特征集，如不同类型的MR图像、不同网络的连接值或分割方案。分类精度可以在不同的特征集之间（在相同的被试中，预测相同的目标）之间进行比较，并根据其预测能力对它们进行排序。因此，我们可以推断出哪些特征提供了最一般化的和因此最鲁棒的预测。然后这些就被解释为所研究的大脑结构、功能和连接方面的紊乱最有可能的神经生物学基础。

2)修剪一个广泛的特性集。在这里，所有可用的特征都提供给算法，然后算法的任务是提取最相关的特征，要么通过基于预测能力（包装方法）对特征进行迭代排序，要么通过在训练时估计特征的重要性（嵌入式方法）。本质上，这些方法的目的是通过一个更有利的比完整数据的特征-样本比，找到一个不是更差甚至更好的特征子集。

这两种策略都被用于检测几种精神疾病的潜在病理生理学因素（图1A和1B）。在精神分裂症中，他们反复指出前额叶皮层、外侧颞叶、纹状体、丘脑以及后顶叶皮层和楔前叶的异常是神经生物学的鉴别方面。有趣的是，特别是后两个区域似乎也能区分主要精神病理为主的精神分裂症患者。将精神分裂症与其他精神疾病进行对比的研究显示，额叶和颞叶皮质以及扣带回、小脑和皮层下区域是最显著的特征。同样，丰富的MRI特征可以有效区分注意缺陷多动障碍（ADHD）类型和预测老年抑郁症的预后。

由于精神疾病可能代表了跨越遗传、分子、细胞和系统水平的多尺度病理，来自其他生物来源的数据，如遗传分析，应该包含互补的信息，以理解精神障碍。因此，上述方法可以应用于从每种数据类型中选择各自的特征，然后信息融合方法（如多核学习和堆叠学习）可以用于统一的表示(图1C)。根据这种方法，与自闭症谱系障碍（ASD）相关的基因表达谱被发现可以补充静息态功能连接（rsFC），作为对典型发育儿童和ASD进行分类的稳健特征。子空间学习方法，如规范相关分析（CCA），可以实现类似的目标，通常假设来自不同视图的输入特征在一个公共子空间中是相关的。然后，这些算法被用来提取输入数据的潜在模式，同时保留不同视图之间的相关性，这在精神病学研究中被广泛使用（参见下文第3节）。

由于多示踪PET图和死后转录谱等数据对于个体患者通常无法获得，最近的研究利用空间相关性整合了来自机器学习的MRI特征和其他来源的信息（图1D）。采用这种方法治疗精神分裂症，李等将纹状体活动异常多巴胺D2/D3受体可用性和多巴胺合成能力以及基因编码特别是多巴胺受体D2和谷氨酸代谢受体，而陈等连接社会情感大脑网络功能的认知症状与多巴胺和血清素系统。

然而，当优化目标与特征选择标准相关时，需要谨慎和仔细的评估，以防止有限量数据中的过拟合。这对于不同的模式尤其重要，因为对于不同的模式，由于各自特征集的大小，可能会出现不同程度的过拟合。因此，使用独立测试样本进行评估特别相关，以避免泄漏、循环和膨胀性能。在严格的评估下，不同模式的不同特征本身不应损害可比性。然而，候选特征之间的交互作用和非线性等复杂性继续对识别少量具有解释价值的预测特征提出了挑战，特别是在多视图场景中。因此，不同形式的正则化已经被用于特征选择和融合，尽管除了仔细设计和怀疑态度的探索的建议之外，目前还没有就最佳方法达成共识。

总的来说，以严格的方式利用特征选择方法，并结合干净的外部验证，可能为阐明精神疾病的稳健和可概括的神经生物学基础铺平道路（图1E）。多视角可能是特别必要和有希望的，可以为MRI的发现提供确证和互补的分子信息，从而可能为跨多个层次的描述的连接提供重要的线索。鉴于越来越多的数据集允许所涵盖的调查类型（如大脑基因组学超级结构项目和英国生物样本库），它们现在很容易获得，以及在该领域迅速发展的方法可广泛实现，可用于融合多尺度数据。然而，考虑到特征集的大小和复杂性相对于仍然有限的可用情况，需要谨慎。

图1. “利用准确性的视角来告知单一和多视图方式的病理生理学相关性”的视觉总结。A)通过比较其可实现的精度来选择信息特征，或基于由于从模型中排除每个特征而导致的精度下降而选择信息特征。这里的先验特征集是单个网络或单个包裹（即区域）的连接体。然后，可以建立一个机器学习模型来单独评估给定的每个特征集的性能。在对每个特征集进行测试后，可以选择具有最佳表现的特征集；Chen等人发现，社会情感网络内的连接是精神分裂症患者认知症状的最佳预测器（图A）；Chen等人发现位于腹内侧额叶区域的包裹的连接功能被确定为最好地代表了以阴性或阳性症状为主的精神分裂症患者之间的神经生物学差异（图B）。在Yan等人研究中发现，涉及海马体、补充运动区、中央旁小叶、中央前区和岛叶区域的网络成分被发现是主要精神疾病的主要鉴别特征（图C）；B)基于预测能力的广泛特征集后获得的信息特征。这里我们区分了两种方法：包装器和嵌入式设置；C)多视图机器学习，从遗传和生化分析等不同的数据观点中选择信息特征，补充体内神经成像提供的生物学见解；D)通过空间相关性分析，将机器学习衍生的神经成像特征与来自其他生物来源的数据进行事后整合。这里我们展示之前研究整合核磁共振导出特性（网络重要性和异性功能连接组）与多个神经递质受体的分布模式多示踪宠物地图以及基因表达模式从艾伦人类脑图谱揭示精神分裂症的相关分子基质；E)根据先前基于MRI的精神分裂症患者的机器学习研究，以及从多视角分类实验和多尺度整合分析中选择的分子和遗传特征，对病理生理学的概述。

3. 探究疾病间的疾病分类学关系的准确性

目前的疾病分类学系统，如DSM-5和ICD-10，代表了精神病学诊断的核心支柱，并通过延伸到精神疾病的神经生物学研究。然而，需要记住的是，除了基于患者的自我报告和临床医生的评估，本质上限制了客观性和可靠性，这些系统从根本上代表了历史上派生的启发式，而不是定义良好的生物分类。这就导致了两个重要的挑战。首先，诊断标准的障碍，如抑郁症或精神分裂症包括一系列的一定数量需要出现的症状——通常分为核心和附件，导致大量可能的症状组合导致相同的诊断。这可能是有问题的，因为特定的症状可能有因果关系，并在潜在的神经生物学上有所不同。其次，目前的分类系统在精神疾病之间产生了很高的共病率，这可能归因于生物组和精神疾病实体之间的失调。证实这一猜想的大量文献表明，从遗传学和分子特征到脑萎缩和网络异常，诊断组之间存在大量的重叠。这对基于机器学习分类器的鉴别诊断提出了一个重大挑战，这表明即使在被试很乐观的情况下，其在被选为无共病的患者的表现也相对较差。例如，最近的一项研究应用最先进的深度学习来区分精神分裂症、分裂情感障碍和双相情感障碍（BDs）患者和健康对照组，其总体准确率仅为46%。然而，它也为利用分类准确性作为因变量，系统地调查当前类别之间的关系，并可能是对疾病实体的重新定义打开了大门。

例如，一些诊断类别在神经生物学水平上比其他类别更容易“混淆”，而这种关系并不一定遵循临床相似性。在这个环境中，一个特别有趣的例子是BD（图2A）。根据结构性MRI指标或连接模式，双相障碍患者几乎与重度抑郁症或精神分裂症患者难以区分，因为这两种病例的分类表现都低于60%。然而，重度抑郁症患者更明显的区别与精神分裂症基于结构MRI（76%的准确性），和基于症状的分类显著区分双相障碍和单相抑郁症尽管缺乏区分MRI特征在同一样本。

与机器学习的传统观点相反，这些准确性测量的倒数因此可以被用作临床标签之间的生物学关系的代理。事实上，有越来越多的证据表明，双相障碍与重度抑郁症和精神分裂症在基因、分子和生理上存在重叠。然而，值得提及的是，尽管有共同的生物学特性，但双相障碍的药物治疗通常需要一个类似于精神分裂症治疗的抗精神病药物和情绪稳定剂，即不适用于精神分裂症或抑郁症的药物，而不推荐抗抑郁（单）治疗。虽然这与双相障碍的中间位置形成对比，但它与最近的类别外评估产生了很好的共鸣。这种方法背后的想法是训练一个模型来区分一组患者（这里，精神分裂症患者）从健康控制，然后应用模型患者其他诊断的距离这些患者的二进制决策边界将反映这些病人显示程度重叠的“精神分裂症签名”捕获的模型。重要的是，在主要的精神疾病中，双相障碍的（纹状体）功能障碍与精神分裂症表现出最高的相似性。或者，我们也可以评估被分配到（不同的）类别中的用于分类器训练的患者的比例。例如，患有广泛性焦虑障碍患者（GAD，69%）的个体比精神分裂症患者（<10%）更有可能被训练为抑郁症诊断的分类器标记为抑郁症。

尽管这些方法在解开非分类学关系方面具有令人兴奋的潜力，但我们也需要提出谨慎的措辞，以超越无偏见的方法和谨慎的样本外验证的不可或缺的要求。这些与混淆效应有关，很容易与所调查的差异相同。为了说明这一点，男性与女性、年轻与年龄或来自不同扫描仪的被试的分类准确性很容易超过诊断分类器的分类准确性。不幸的是，这些因素可能与诊断共同变化，由于一些方面，如可能的发病年龄、性别分布以及与其他健康问题的不同关系，包括药物滥用。此外，在不同的医院招募不同的人口，可能会引入抽样偏差。与单变量分析相比，没有兴趣的协变量可以相当有效地回归出来，在多变量环境下，混杂效应的处理不是简单的。

总的来说，我们认为，通过分类性能绘制神经生物学相似性的概述视角以及识别核心特征的概念可能是将精神病学神经分类学重新定义为神经生物学基础和可操作的类别的关键途径。尽管如此，必须注意确保这些确实显示出比目前使用的可能粗糙但最终有用的临床启发式的附加价值。

4. 通过数据驱动的整合来解开异质性疾病和重新定义临床实体

临床或理论上定义的类别及其亚型因其诊断稳定性、有效性和实用性较差而受到大量批评。定义亚型的需要本质上与疾病内部的异质性有关，即临床表型的个体间变异，但也可能是神经生物学。当前一节中概述的策略应用于临床定义的亚型时，它显示了与交叉障碍分类相似或超过的准确性(图2B)。

虽然监督方法可能因此提供一个更客观的评估临床定义的亚型之间的特殊性和关系，但另一种途径，在过去的几年里，人们非常关注着如何使用无监督的方法以数据驱动的方式重新定义疾病亚型。这些方法背后的关键思想是通过算法来定义大量可能的异质性患者中的亚组（图2C），旨在基于个体水平的特征寻找潜在的或隐藏的结构。在聚类方法中，这种结构是二元不相交的，也就是说，每个被试被分配到（只有）一个组，而组是尽可能同质和不同的。或者，结构可以是连续重叠的，在这种情况下，特征空间内的方差用一组低维变量来解释，然后每个个体用它们的特征对这些维度的加载强度来表示（因子分解）。在任何情况下，都需要记住，尽管几乎所有的算法都会发现手头数据中的差异，即使在没有自然子类型或维度的情况下。这再次强调了在新数据中评估泛化的必要性，因为偶然的模式不太可能扩展到新数据，而真正的子类型也应该保持可识别性。

这些方法中研究最好的应用可能是精神分裂症，其中因子分解和聚类方法都有悠久的传统（图2C）。这些文献大多集中在积极精神病症状和消极认知情感之间的区别上，这种区别可以在精神病理学的连续维度和聚类方面得到发现。然而，也有报道指出了不同的变异模式，如因皮层下区域、眶额后回、颞上回和枕上回的结构协方差特征而不同的亚型以及焦虑和抑郁的症状。这项工作与精神分裂症精神病理学的因子模型产生了共鸣，该模型表明了超过两个维度，提出了一个问题，即积极和消极的区别是否可能是最显著但不完整的。分型在重度抑郁症中同样受到了大量关注，特别是通过Drysdale等人的开创性研究，该研究基于rsFC模式、症状维度（图2D）和对经颅磁刺激的不同反应提出了四种“生物型”。然而，后续评估对这种四种生物型的分化产生了怀疑，其他使用类似但较小样本的研究提出了2或3种亚型。

当然，还需要做更多的工作来确定诊断类别中的稳健亚型，并确定其临床相关性，如预后或治疗反应的差异。然而，可能更大的挑战是将这里提到的方法应用于异质样本，即跨诊断。如前所述，传统的诊断边界有时是不明确的。因此，在临床和神经生物学特征方面的诊断之间的重叠促使了跨诊断倡议，如美国国家精神健康研究所的“研究领域标准”框架。在这种情况下，数据驱动的方法可以为沿着生物类别重新定义疾病实体提供一个视角。在这方面的一些早期工作提供了有趣的线索。基于皮质厚度测量对重度抑郁症和双相障碍患者队列进行聚类，发现双相障碍II和重度抑郁症诊断和精神疾病阳性家族史的比例不同。当你试图分离一群被诊断为精神分裂症、双相障碍或重度抑郁症由于额叶和后脑区域之间的功能失衡模式，只出现了两种分裂。患者也可以通过子空间学习方法，如神经生物学与低等级精神病理成分相关的经诊断维度。最近的一项研究联合分析了健康个体和双相障碍、多动症、精神分裂症和分裂情感性障碍的个体，并确定了与可分离的功能连接特征相关的三个精神病理学维度。类似地，在青少年队列中也报道了精神病理维度的可分离功能连接特征，强调连接模式可能以一种特定但诊断为主的方式与精神病理相关。在最近的一篇综述中可以找到关于分类和维度方法以及单视图和多视图方法的应用的广泛概述和注意事项。系统概述的分型ADHD，包括一个混合维度分型方法允许每个病人与一个或多个类别不同程度（图2E），以及细节的精神分裂症谱，ASD和双相障碍队列可能会发现在特刊生物精神病学的主题“精神病理学的收敛和异质性”。

图2.总结了利用差异分类的准确性来探索非分类学关系和通过半监督和无监督的方法来解开异质性疾病的观点。A)先前鉴别诊断的机器学习研究概述；在神经生物学水平上，重度抑郁症和精神分裂症的诊断患者可能比重度抑郁症与双相障碍和精神分裂症与双相障碍的诊断更明显。与其他主要精神疾病相比，双相情感障碍患者与精神分裂症患者的二元支持向量机分类器检测表明，两者之间的关系更为密切；B)相比之下，在临床亚型的诊断分类中，有两项关注PTSD和ADHD的研究显示出更高的准确性；C)之前的大部分分型工作采用了各种硬聚类方法，使每个患者都属于一组，如面板(a)所示；面板(b)反过来应用模糊聚类算法，基于精神分裂症患者沿四个数据驱动的精神病理维度的表达模式，对精神分裂症患者进行软分离。在这里，每个患者都允许共享的聚类成员关系，因此可以识别集群分配模糊的患者并移除，从而形成更紧凑的患者队列的核心亚组；在面板(c)中，我们总结了最近研究中精神分裂症双亚型差异的定义，用不同的颜色描述；D)通过连续维度描述疾病的结构：在面板(d)中，我们展示了表型数据分解的概念示意图，以获得精神病理维度；在面板(e)中，我们展示了德赖斯代尔等人的一个例子来描述CCA的双向压缩方法，该方法寻找症状的线性组合，以最大限度地最大化其与神经成分的相关性；E)使用贝叶斯模型来推导ASD被试的维度亚型。特别是，该模型允许每个被试表达一个或多个模式（即，因素），并且每个因素都是由不同的功能连接模式形成的。

数据驱动的方法提供了重新定义精神病学分类和最终护理的高潜力。然而，它们只能满足随后的模式中的这一点，并且既稳健又有效，这需要大样本和在独立样本中的严格验证，以及非常仔细地处理疾病固有和实用混杂因素。半监督的方法，如HYDRA，在一个交叉验证的程序中，最大限度地提高了亚型和对照被试之间的距离，同时试图解释协变量。因此，HYDRA可能通过非相关的人口统计学和临床多样性来克服分型的问题。同样地，由规范建模和功能随机森林提供的混合方法也为ASD和精神分裂症谱系异质性提供了有趣的假设。然而，一旦建立，关键的问题就涉及到随后的类别的临床效用，相对于在今天的诊断标签中显示的传统的和经过充分测试的启发。

5. 局限性和问题

这里概述的方法和更普遍的分类设置都存在“垃圾入、垃圾出”的问题，这是计算机科学中长期存在的格言，从有缺陷的输入数据中指定不可靠的输出。这些方面包括但可能不限于以下总结的各个方面：

5.1 表型数据的限制

传统的评级形式可能只提供粗糙的行为测量，遇到坚持问题和产生有限的现实生活中的有效性。这促使研究改进症状学和行为的个体化量化，如正常行为的扩展优势和劣势评估的发展。这些可能提供更可靠的度量，以更好地描述数据驱动的亚型，并有助于最大化预测精度。最近的一个焦点是利用网络、社交媒体和移动监测设备，通过大规模的数据收集，持续、客观和被动地获得丰富的表型。数字表型很可能与临床相关，并提示精神综合征。

5.2 图像质量

神经成像数据可能会因失真、低信噪比和（特别是）扫描仪内头部运动过度等因素而退化。这些可能为神经成像特征引入伪影，从而驱动预测算法。如果图像质量与疾病负担、诊断和其他感兴趣的结果相关，那么这一点就尤为重要。不幸的是，这似乎是这样的情况，因为患者，特别是那些有精神病和躁狂症状的患者，在扫描仪内运动方面系统地倾向于不同于健康对照组，这提供了一个难以克服的混淆。

5.3 数据流失和状态评估

数据流失在大规模数据中普遍存在，但特别是在临床环境中，这些数据通常不是随机缺失的。例如，更严重的疾病患者可能无法与评估失败的数据质量控制部分进行竞争，导致在组间不均匀分布的数据缺失。虽然目前大多数精神病学机器学习研究的目的是识别在横断面数据中捕获特征效应的稳定标记，但我们认为，与状态相关的影响，特别是急性疾病与缓解或慢性阶段将是生物标志物和/或治疗性的发展的最大兴趣和前景。然而，与在大学医院住院病人相比，居住在社区环境中的康复患者往往是有限的。

5.4 过拟合和研究人员的解决方案

由于不注意或预期的分析优化，有缺陷的分析程序可能会意外或人为地发生，导致过拟合。虽然将整个过程中的部分数据作为“锁盒”可以有效地缓解这种情况，但新的保留数据集并不总是可以实现的，这促使研究人员多次访问“锁盒”，这可能会有问题。然而，最终，在实际使用之前，需要按照临床试验标准进行预注册，即在第三方（例如临床试验中心）。

5.5 样本量和效应量问题

小样本通常会产生膨胀的效应量，这在独立的数据集中是无法复制的。因此，似乎需要成千上万的被试来获得可靠的关联和足够小的交叉验证误差条。这显然会给临床环境带来挑战。因此，诸如元匹配等策略，它利用非常大的队列数据集，只需要更易于管理的临床病例数量来进行微调，可能是一个有希望的途径。

5.6 临床转化的考虑事项

哪些效应大小或准确性应该被认为是临床有用的仍有待讨论，并可能在不同的利益相关者，如患者、医生和保险之间进行协商。在这个讨论和相关的法律和伦理考虑的一个关键方面是在大多数机器学习模型中缺乏可解释性。在这种情况下，我们注意到，如果治疗医生不能解释临床决定的证据，因此患者被迫盲目信任，那么这个“黑盒”问题还可能会对知情同意的基本概念构成挑战。

6. 总结和结论

在这里，我们概述了利用机器学习进行神经生物学和疾病学见解的新趋势。我们回顾并总结了这些新方法，使用机器学习准确性作为因变量，以告知与精神病理学、诊断和神经分类学相关的生物学特征。我们还指出了多视图机器学习来结合来自不同来源的数据，以连接分子和系统级的信息。最后，我们强调了无监督和半监督的方法来从诊断组或从经诊断的角度理清精神病理-神经生物学关系。虽然我们希望这些方法在未来获得更多的关注，但我们也强调了在机器学习可能有助于生物标记、病理生理学理解和最终精确精神病学之前需要克服的警告和陷阱。