Trends in Cognitive Sciences：脑疾病认知神经科学的协同转变

尽管我们对脑部疾病的认识有了重大进步，但仍存在许多障碍。认知神经科学面临四个主要挑战：复杂的结构-功能关联;疾病表型异质性;缺乏跨诊断模型;以及局限于实验室的过度简化的认知方法。在此，我们提出了一个协同学框架，可以帮助我们对大脑、身体和环境之间的复杂相互作用进行必要的降维。关键解决方案包括用于脑结构关联的低维时空层次、处理表型多样性的全脑建模、共享跨诊断病理生理通路的模型整合，以及平衡实验控制和生态有效性的自然框架。创建减少流形并结合生态测量的全脑模型可以提高我们对脑部疾病的理解，并帮助识别新的干预措施。协同学为临床和认知神经科学的未来进展提供了一个综合框架，将脑健康和疾病的边界推向更成熟、更自然的方法。

1. 重新思考大脑健康和疾病：认知神经科学的新视角

疾病中大脑功能的崩溃仍然没有被很好地理解，这并不奇怪，因为数十亿自组织神经元通过数万亿个突触连接来计算灵活的、时间关键的行为，这导致了大脑潜在动力学的复杂性。尽管取得了进展，但实质性的挑战阻碍了对脑健康和疾病认知的全面理解。认知神经科学不是由全面的理论框架定义的，它主要由专注于特定现象的孤立模型组成，加上不相关的实证研究。缺乏一个完整的理论框架源于四个主要的挑战。

第一个挑战涉及大脑结构和功能之间复杂的相互作用。尽管有证据表明结构与功能之间存在关联，但这些联系往往薄弱且不一致，在认知和脑机制之间没有一对一的映射。退化原理表明，不同的神经机制可以执行相同的认知过程，掩盖了识别特定认知过程的特定神经机制，特别是在脑部疾病中。由于不同的机制和普遍的个体差异，不同疾病之间大脑表型的异质性代表了第二个挑战。疾病对大脑的影响各不相同，导致不同且有时重叠的表型和多因素机制。此外，与不同脑部疾病相关的生理病理机制的异质性阻碍了脑部疾病整合理论的发展，迫切需要个性化的多模态方法。第三个挑战是缺乏神经认知的跨诊断维度方法，这阻碍了对精神和神经疾病共同病理生理机制的识别。这导致了分散的研究方法，因为精神和神经疾病往往根据症状或病理结果而不是根据其潜在机制进行分类。目前的大多数模型未能解决精神疾病和神经疾病之间的常见生理病理通路，这妨碍了对脑部疾病进行多维度和跨诊断解释。最后，认知神经科学常面临第四个挑战，即依赖于过度简化的认知评估和静息态研究，缺乏解决疾病中自然认知整合理论框架的策略。主流研究通常考虑简单的脑表型关联，忽略了认知、情感、社会、运动和感觉运动模式的综合。考虑到不同类型脑部疾病的共同基础机制，这四项挑战需要一种更具协同性和综合性的方法。

在这里，我们展示了认知神经科学家如何通过从非平衡统计物理学，特别是物理学家Herman Haken的开创性工作中获得灵感来克服这些挑战。他提出了“协同学”理论，该理论解释了远离热力学平衡的开放系统中模式和结构的形成和自组织。“协同”一词的词源是希腊单词“synergos”和“ergon”，意思是“一起工作”。这一工作为使用降维来理解任何复杂的宏观系统的自组织提供了精确的工具，该系统包含许多非线性相互作用的子系统。这种对原始复杂动力学的流形描述的自组织依赖于外部控制参数，包括系统内部的能量通量和外部环境。事实上，在过去十年中，全脑模型已经非常成功地揭示了健康和疾病中大脑动力学的潜在机制。

我们重点关注在全脑建模和以外使用协同学框架方面的最新进展。我们讨论了如何通过降维和层次结构、全脑模型的多模态整合、病理生理通路的维度评估、这一框架将最近开发的动态时空协同原理与理论和经验路径相结合，以增强对脑部疾病的理解。我们通过整合协同学、动态脑建模和相关方法的工具来逐步解决这些挑战。在这一框架内，结构-功能挑战在时空动力学层次中被重新概念化(图1A)。我们建议通过解决多模态变异性和多水平整合的具体方法来评估疾病内部/之间的异质性(图1B，顶部和中间面板)。该方法还以跨诊断的方式整合了不同疾病的缺陷维度水平和病理生理通路，解决了第三个挑战(图1B，底部面板)。通过生态评估以及目前连接多个大脑和环境过程的方法来说明对疾病中的自然认知和行为的评估，从而解决第四个挑战(图1C)。这些工具有助于建立一个综合框架，以解决脑疾病神经科学中的这些主要挑战。通过将计算神经科学技术与认知和行为的动力学以及多层次机制相结合，我们的框架为大脑疾病提供了一个更全面的视角，这可能最终导致更有效的治疗和干预。最后，在此框架的启发下，我们提出了未来的研究议程，以实现更全面和富有成效的理解和治疗脑部疾病，以造福神经病学、精神病学和计算神经科学

图1 协同框架

2. 脑动力学和协同学的新进展

协同学为从物理学到生物学和社会科学等学科的自组织模式形成提供了一个连贯的理论。根据协同学，研究中的系统由一组控制参数(如大脑中全局耦合的强度)控制。控制参数的一个小变化通常不会对系统的动力学产生很大的影响。但是，当控制参数达到临界值时，系统的行为可能会发生质的变化，从而产生不同的集体动力学。接近于不稳定，系统的动力学可以用几个称为序参量的集合变量来描述。系统的定性动力学可以用序参量的演化来描述。秩序参数可以被理解为“奴役”其他变量的动力学。“从役原理”是通过将动力学分为稳定的快动力学和不稳定的慢动力学来实现的。通过这种方式，协同使不同大脑区域的进化动力学在静息和诱发条件下都具有特征。在接下来的小节中，我们将讨论四个基本的理论框架：时空动力学和层次;全脑生成模型;综合多层次计算神经科学;以及认知和行为协同作用。

2.1 时空动力学和层次

在最基本的层面上，脑动力学指的是神经活动随时间变化和稳定的模式。这些模式产生于神经元和神经元网络的复杂相互作用，可以理解为一种动态系统。考虑到大脑的复杂性，它被认为是一个低维度的、层次分明的组织。这意味着它的结构可以分解成更简单、相互关联的元素(例如神经元网络)，这些元素以一种既具有层次(一些元素以自上而下的方式影响其他元素)又具有动态(元素之间的关系随时间变化)的方式组织自己。有几种方法可以建模和理解大脑动力学，每种方法都有各自的优点和局限性。

脑网络的动力学模型通常整合了局部枢纽(密集连接的神经元群)和全局脑网络，允许研究灵活重组，其中大脑中元素之间的关系随时间动态变化。高阶交互作用关注的是大脑不同层次组织之间的多重和同时性交互作用，从单个神经元到大脑区域再到整个网络。通过超越双变量和成对的交互作用，这些高阶交互作用可以捕捉更复杂的动态。此外，不同的方法可以解决动态整合，或大脑中的全局和局部动态如何协调。最近的发展集中在测量脑动力学的协同性和冗余。

2.2 全脑生成模型

虽然具体的测量方法提供了有关大脑时空动力学的相关信息，但需要更多的机制方法。脑活动的生成模型是一组用于在更深层次的机制层面上模拟和理解脑功能的微分方程。这些模型考虑了全脑动力学，纳入了不同区域和脑组织层次之间的相互作用。它们被称为“生成的”，因为它们被设计用来模拟和生成(即数据增强)模式，这些模式应该类似于在经验大脑活动中观察到的数据。这使得科学家可以将模型的输出结果与经验观测结果进行比较，并通过最小化误差或最大化相关程序来相应地调整模型。

数学模型有几种类型，包括神经质量模型(代表大量神经元群体及其平均行为，通常捕捉兴奋性和抑制性神经元群体的动力学，并代表不同的大脑节律和振荡)或平均场模型(将神经元群体建模为一个场并计算平均行为)。此外，这些模型可以通过使用统计方法或机器学习创建与经验数据的拟合，提供半经验工具。例如，通过模型预测的功能连接(FC)可以与经验脑成像数据中观察到的FC相拟合。最后，扰动方法包括对模型进行改变并观察其影响。这有助于理解模型中不同元素或参数的重要性。虚拟损伤或刺激是一种特定类型的扰动，当模型的一部分被“损伤”或刺激时，证明了损伤或干预对脑动力学的影响。这种病变或干预的模型可以复制通过无创(即经颅磁刺激)或药物干预产生的模型。

2.3 综合和多层次的计算神经科学

目前的工具允许数据和模型跨多个规模的大脑组织进行集成。例如，全脑模型可以纳入来自各种成像模式的数据，包括结构成像[例如扩散张量成像(DTI)、扩散MRI (dMRI)]、神经受体密度图 [例如，来自正电子发射断层扫描(PET)]、局部和脑体积异质性、髓磷脂含量 (例如，来自T1/ t2加权MRI)、通过转录组学、时间尺度和电磁数据 [例如，脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)。

通过基于大概率数据集的个体水平异质性图评估异质性是该方法的另一个优势。从振荡频率，到神经延迟和其他参数，将异质性纳入模型可以提高拟合和预测能力。计算模型也可用于整合脑动力学与更广泛的生理动力学。例如，与炎症、免疫反应和压力相关的通路可以结合大脑活动进行建模。生物体水平的因素(如异稳态或应激测量)和外部因素(如暴露物或个体经历的所有环境暴露测量)的测量可以作为调节多层次脑动力学的综合属性的有序参数。这些整合模型可以使用低维的时空景观，将个别轨迹和具有部分共同机制但具有不同现象学表现的不同疾病结合起来。这些综合的、多层次的计算工具可以结合多种成像模式、计算模型和脑外参数，从而更好地理解脑动力学和异质性，对个体化医疗和多维方法具有重要意义。

2.4 认知和行为协同

认知协同是动态的、相互依赖的过程，为理解生态环境中的认知提供了一个令人信服的视角。在自然主义行为中，各种心理范畴，如注意力、情绪、感觉运动加工、记忆、语言理解/产生、心智化等，相互交融、相互影响。在传统认知神经科学中，现实世界中认知过程的复杂性和相互交织的本质常常被忽视。认知协同需要与传统的实验设计不同，传统的实验设计通常涉及让参与者接触固定的刺激，并评估一或两个认知过程。计算行为学利用技术将自然行为(包括全身运动)与虚拟环境和自然场景中的神经活动联系起来。

最近的发展增加了在真实世界环境中捕捉人类行为和神经活动，并在受控的实验室环境中复制真实世界场景的机会。认知协同作用要求设计更接近日常认知的任务，避免重复和人为刺激。这种方法可以受益于新的方法，如自然语音分析、交互个体的超扫描、数字认知和使用虚拟现实来模拟自然环境。为了充分理解认知协同作用，我们需要超越严格的认知类别，而是将认知过程视为由神经、身体和环境结构塑造的短暂、动态和预期现象。利用全局瞬态动力学方法对自然任务中多个认知过程的自组织进行建模。

3. 疾病动力学的新时空侵入

前面总结的工具已经开始为未来精神和神经疾病的协同框架奠定基础(图2，关键图)。在这里，我们回顾了一些说明性的例子。

图2 解决脑疾病协同作用分解的框架

3.1 挑战1：时空动力学和层次结构的分解

应用于脑部疾病的网络科学已经开始超越简单的网络-表型关联。目前的研究主要集中在大脑网络内的动态时空模式。这些方法揭示了脑网络的基本特性和各种疾病的重组机制。在具体研究中，在精神病学(如精神分裂症)和神经病学(如神经变性)中，动态方法已被证明优于静态或线性模型。一项研究使用时空动力学代替线性和静态的功能连接，在精神分裂症患者中，时间和空间动力学的皮质网络，以及三个网络之间的相互作用，可以更好地区分患者和对照组。此外，这些动力学与多巴胺和5 -羟色胺系统以及多巴胺受体有关。另一项研究证明了高阶交互作用(3<k<15)与双变量FC相比，在EEG和fMRI信号中更好地表征神经退行性疾病[阿尔茨海默病(AD)和行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD) vs.对照]的动力学特征(k = 2)。与多个成对FC相比，高阶交互作用也超过了AD和bvFTD的分类准确性(使用线性和非线性依赖指标)。动态方法也较少受到混杂因素(人口统计学或运动工件)的影响。高阶交互作用也在一系列情况下进行了研究，包括自闭症、精神分裂症和神经变性。这项研究揭示了标准的双变量连接方法无法捕捉到的脑动力学方面的问题。

在脑疾病中探索低维组织的报道也取得了显著进展。关于转移性的研究已经成功地确定了精神分裂症、最小意识状态、PD和AD的异常时空模式。同样，预示危急状态的动态相变也被应用于癫痫、精神分裂症和意识障碍。此外，在精神分裂症、强迫症、帕金森病和卒中中，整合和分离的异常动态指标已被报道。最近开发的整合信息分解框架已经开始为重度脑损伤和癫痫提供协同和冗余的测量。综上所述，网络科学在脑疾病中的应用已经扩展到包括动态时空模式、高阶交互和低维组织。

这些时空层次可能是重新考虑认知缺陷在不同疾病中的作用的关键。例如，抑郁症的特征是一系列功能障碍，包括内感知和情绪障碍、对外部需求的失调反应和认知障碍。这种联合缺陷可能与异常的大脑时间尺度有关。例如，在大脑区域中观察到内在神经时间尺度(INT)的层次结构，单峰区域(即视觉和听觉网络)具有较短的时间尺度，而跨峰区域(即默认模式网络)表现出较长的时间尺度。这种模式适用于各种观察方法(EEG/MEG和fMRI)、物种和任务条件。因此，抑郁症的多种表型表现可以通过熵框架与时空动态变化的测量相关。同样，bvFTD表现出内感受、非稳态和认知症状的共同存在。异常过程(如非稳态内感受动力学)与多种症状相关。这两种疾病可能是外部压力源和内部失调之间的时空动力学崩溃的例证。

这些结果开始从简单、静态和解剖结构-功能或网络-表型关联转向瞬时时空层次。此外，这些方法证明了多重集体脑动力学的低维表征的强大表征。

3.2 挑战2和3：(i)半经验模型，摄动方法;(2)多模态异质性和维数

全脑建模在脑疾病领域启动了重大发现。我们通过扰动方法收集了关于精神分裂症、药物依赖、耳鸣、神经退行性疾病、卒中、癫痫、意识障碍和其他疾病的关键动力学信息。图1提供了非侵入性刺激的例子，但其他形式的神经生理、神经药理和侵入性脑刺激，以及固有神经过程和疾病状态也可以用扰动方法建模。这些应用包括用于特定干预的个性化模型，或用于理解虚拟病变导致功能恶化的潜在机制解释。然而，未来必须仔细考虑使用计算机模拟扰动来指导人类的脑刺激所带来的潜在风险的伦理问题。这些问题包括建模的不准确性(可能导致治疗被误导)、对长期非预期效应的检测不足、模型和现实刺激之间神经药理学干预产生的不同副作用，以及长期影响和可逆性方面的不确定性。

同时，许多架构开始提供脑健康和疾病的多模态集成。当将空间和区域异质性整合到神经变性的分析中时，全脑模型提供了更好的拟合度，该模型与AD患者的代谢和脑萎缩相关。BigBrain项目在各种临床模型中结合了不同规模的组织模型和数据。现在，灌注了细胞和分子数据的微结构图可以与多种疾病的fMRI连接建模和模拟相结合。例如，局灶性皮质发育不良由于与细胞结构、基因表达和皮质组织轴的多模态关联而被理解，这表明产前神经发生和出生后突触发生。一项里程碑式的研究通过构建葡萄糖摄取和FC的潜空间表示，使用了AD的低维模型;将不同的认知功能映射到多方面;并在一项大型多中心研究中证明了该歧管的预测能力。本研究提供了神经变性综合测量的全球低维模型。

在精神和神经疾病中观察到全身病理生理通路(例如，炎症、免疫或与应激相关)。环境应激源和病理生理通路的相互作用可以通过每个模型的先验和有序参数在协同框架内整合(图3)。暴露体包括各种终身身体和社会应激源，与病理生理通路(如炎症、氧化应激和DNA损伤)连接，影响健康结局(包括代谢疾病、心血管疾病和脑部疾病)。此外，社会经济的差异导致弱势群体对环境压力的适应不良反应，表现为认知、情绪和行为问题。负性暴露体和病理生理途径的结合可诱导非稳态超负荷或累积失调应激。非稳态过程(包括心血管、代谢、炎症、应激激素和神经退行性参数)引发的失衡与精神和神经疾病相关。生理病理途径、环境应激源和缺陷之间的这些相互作用可以在疾病中动态建模。整合建模数据包括心脑整合、遗传学、蛋白质病以及身体和社会暴露组等。这些多维模型在理论上与时空动力学联系在一起。在未来，非大脑变量，如社会经济地位或炎症的外周生物标志物，可以纳入模型的顺序参数。

图3 在全脑模型中整合全身病理生理通路(炎症、免疫和应激相关)和暴露组。

器官时钟研究提供了很有前景的模型，可以通过加速衰老及其与实际年龄的差异来理解健康和疾病，这些模型可以在大脑或全身水平建模。生成模型可模拟与加速衰老(例如兴奋-抑制平衡)及其发病后增加相关的机制，还可纳入加速衰老的全身指标(如甲基化和表观遗传时钟)。同样，我们可以纳入生物学(即遗传风险)或环境(即社会经济水平)变量，以研究它们对脑年龄和实际年龄之间差距的影响。

将多个层面和个体异质性整合到模型中，可以解释不同的功能障碍如何导致相似的症状，如认知障碍、情感障碍和互动/躯体抱怨。反过来，这些症状可以追溯到潜在的生理机制。这种方法可能有助于识别不同疾病之间的特定协同作用。例如，多种疾病中不同机制的共存可以在低维度框架内进行研究，从而为复杂的脑部疾病提供更深入的理解。通过分析疾病的时空动态，以及暴露体与病理生理通路之间的相互作用，形成了一个更加统一的框架。这一框架可能揭示从基因表达和表观遗传学到非稳态生物标志物(如神经免疫、炎症和神经化学失衡)不同水平的协同作用。此外，它还包括昼夜节律调节、脑动力学和认知以及总体结构，如适应、系统发育和个体发育。使用这种低维度的方法，可以识别出对环境需求失调反应的共同模式。

脑健康的多维度和个体化医学是互补的。解决脑疾病中的暴露体和神经生物学相互作用是维度和个性化方法的核心组成部分。计算分析可以将关于大脑结构、功能和个体患者病史的复杂、高维数据提取到低维模型中。在未来，这可以通过考虑个体变异性的综合模型和一系列生物-心理-社会数据(从遗传标记和神经影像学到社会经济地位和生活方式因素)来实现。这些见解可以为针对特定神经生物学和环境组合的个性化治疗计划提供信息。这些先进模型聚焦于跨诊断特征(即跨越不同疾病的共性)，可以识别维度的个性化路径。例如，单一模型可能揭示某些神经免疫或炎症反应与一系列跨诊断症状相关。这种先进的方法目前尚未到位，需要跨学科进展才能产生有效的结果和干预措施。

3.3 挑战4：疾病间认知和行为的协同作用

人们早已认识到，在脑部疾病中，静态和人工评估认知功能的局限性。这在“额叶悖论”中尤其明显，患者在神经心理学测试中表现良好，但在自然环境下的类似任务中却总是失败。生态环境的初始评估包括多重差事任务、酒店任务和其他自然环境。随着新技术和计算技术的发展，我们开始看到重新评估不同疾病之间认知协同作用的机会。特别是，大脑根据内在和外在信号适应行为所需的时间灵活性已经与由有序参数调制的动态全脑建模联系在一起。计算行为学为临床神经科学的生态认知带来了新的领域

自然神经科学已经开始在临床环境中获得应用，成功地捕获了精神分裂症、自闭症和抑郁症患者自然刺激的大脑相关性，这表明了个体化诊断的潜力。此外，利用带有社会互动的电影进行评估被证明更适合传统任务难以完成的患者人群。一些研究已经开始在患者中探索这些具有高阶动态网络的生态方法。通过超扫描等技术对动态脑-脑一致性和行为镜像进行的研究已确定这些是患者-临床交互中的关键神经机制。移动神经成像通过对真实世界行为和体验的研究提高了生态效度。长期植入电极的使用有助于识别与日常活动(如行走、伸手和说话)相关的生物标志物，这对瘫痪患者有益。同样，移动头皮脑电图研究为应激恢复机制提供了见解。

行为生态测量也为协同方法的开发提供了新的见解。在帕金森病、轻度认知障碍或阿尔茨海默病中，与键盘的自然互动产生的精细运动模式可以将经典的手指灵活性测试从诊所转化为现实世界的设置。可穿戴测量和监测算法已经开始在自然环境下评估各种疾病对运动的影响，如帕金森病、同向偏盲和卒中。生态瞬时评估(EMAs)在自然环境中使用移动设备对不同疾病(如脑损伤或抑郁症)进行重复测量。计算脑动力学与丰富的生态测量评估的结合代表了精准临床试验和疾病表征的新时代。这些研究中的大多数还没有使用动态系统工具和建模来评估自然刺激和生态环境的行为或神经相关性。然而，这种非脑测量(如身体和环境约束)与通过有序参数和非线性约束的计算行为学模型的整合代表了脑-身体-环境协同学的新前沿。

自然神经科学不应该取代传统的基于实验室的实验的限制。相反，它提供了一个更互补和更广阔的视野，在不同的背景下捕捉实时的大脑动态。它也可以使用更自然的刺激来满足患者的需求，比如描述社会互动的电影。然而，实验控制和生态有效性之间的权衡是显而易见的(图1C和图2，左)。在野生中，实验控制越强，与认知的距离越远。在相反的方向上也是如此。从高度结构化的环境(实验室设置)到非结构化的环境(真实世界场景或日常生活中的自然行为)，需要考虑不同的因素，包括自由度、变量的控制、可解释性和生态有效性。从结构化环境到非结构化环境，行为和认知自由度增加。相反，在结构化环境中，对变量的控制是最高的，并且由于真实世界的可变性，随着设置变得更加非结构化，对变量的控制就会降低。由于控制，结果的可解释性在结构化设置中最容易，但在非结构化环境中变得更复杂。最后，生态效度在结构化环境中较低，在非结构化环境中提高，从而带来更大的现实世界相关性。对于协同学，映射多层次脑动力学的精确度随着生态效度的增加而降低，反之亦然。相比之下，在建模中纳入非大脑指标(如环境变量或身体信号)则遵循相反的方向。因此，协同作用研究需要将实验控制和生态有效性相结合。

4. 协同作用在脑疾病中的未来

我们提出了一个协同框架作为一个综合的理论平台来解决该领域的一些关键挑战。展望未来，要在脑部疾病领域建立成熟的研究计划，我们需要应对几个关键挑战(图2)。除了应对所需的进展外，重要的是要注意协同作用研究计划仍然存在的内在压力：虽然它旨在为动态系统提供(半)通用的数学方法，但它也努力理解脑健康和疾病的经验和位置特性，这依赖于一个位置框架。当我们展望未来时，重点应该是拥抱这一整合，承认在脑健康和疾病中进行协同作用的完全通用方法可能无法解决关于脑、身体和环境整合的具体预测。脑部疾病对多样性特别敏感，需要针对不同人群在遗传学、表观遗传学、环境因素、脑表型关联和危险因素方面量身定制的证据。因此，脑病协同治疗的未来在于了解真实世界的情况，并相应地改进我们的研究方法。

协同学的未来将取决于在克服疾病神经科学的四个主要挑战方面取得进展。第一个挑战需要更彻底的探索，而不仅仅是将行为和大脑表型线性联系起来的基本模型。这就需要对大脑的层次结构进行更系统的探索，并更深入地了解不同层次对大脑整体功能的贡献。这就需要对现有的不同理论框架进行更多的研究。考虑到它们的实用预测价值，也许一些围绕出现的“因果”性质的流行辩论需要重新架构。向下的因果关系被认为是动态解释的关键组成部分，但其定义和作为有效原因的考虑仍存在争议。此外，将更稳健的协同作用模式与广泛的数据库集成对于构建更有意义的研究框架至关重要。

第二个挑战的特点是不同层面的异质性，这对脑部疾病有显著影响。全脑生成模型可以帮助我们理解不同过程是如何相互作用产生复杂行为的。整合多种多模态脑成像信息和非脑数据的多水平方法对于全面了解脑功能非常宝贵。这方面的进一步研究是必要的。

第三个挑战是缺乏解决共同病理生理通路和跨疾病的高度异质性的整合模型。我们对脑部疾病错综复杂的理解仍处于初级阶段。我们对疾病机制的了解超过对康复途径的了解。目前，大多数计算模型仍然过于抽象，缺乏集成和个体层面的多模态数据。完全的样本外概括仍有待检验。

最后，第四个挑战包括具有生态效度的普遍适用性(即从实验室中的行为和神经反应到真实世界中引出的反应)。对非脑测量(如暴露组和全身测量)的序参数和先验的影响进行建模，可以为专注于大脑、身体和环境整合的理论提供创新方法。自然神经科学和生态行为学的研究未来具有重要前景。随着技术的不断进步，它们为复杂的工具铺平了道路，这些工具可以在现实世界中捕捉复杂的大脑动态。与此同时，从Haken-Kelso-Bunz (HKB)的双手协作模型发展到更高级的数学模型，可以研究复杂的行为，无缝整合认知、行为和神经方面。丰富的数据集、环境因素、个体健康指标和大脑动力学的融合，为理解人类大脑提供了一种全面的方法。这些集中的进步位于技术、数学和神经科学的交叉点，将彻底改变我们在自然环境中解释和参与大脑功能的方式。建立更系统的自然行为动力学模型将促进对疾病机制的更深入理解。技术进步(包括可穿戴设备、移动脑和身体记录、低信噪比的稳健方法以及多模态数据同步和集成方法)对于提高对真实世界中脑动力学的理解至关重要。超越基本行为(如双手协作)的模型向复杂的认知和感觉运动动力学的演变对于未来对现实生活复杂性的建模是必不可少的。收集和建立丰富的数据集(包括环境因素、个体身体健康指标和大脑动力学)对于协同作用的进展也至关重要。我们迫切需要这些共同的进展来在协同作用方面取得更多进展，并带来对脑动力学和疾病的更深入理解。

自然神经科学、大数据和计算科学，以及多模态数据集成在该领域迅速发展。自然神经科学已经开始将生态学有效性和多模态测量引入运动控制、运动学和合作行为领域。智能手机、可穿戴设备和虚拟现实使研究人员能够收集大型生物特征数据集。同样，基于大量多维数据集成的预测分析已经开始揭示数据的意外复杂性。然而，目前在多模态数据集成、更大开放共享数据集的可用性以及缺乏不同级别的粒度方面的限制是重要的局限性。在未来，先进的计算技术将彻底改变数据集成和分析，超越目前处理复杂多模态数据集的限制，以指数级速度和更高效地处理数据集。此外，人工智能的快速发展可能使对极细的数据进行更深入的分析，并识别微妙的相互关系。

计算模型的协调至关重要，这有助于加强数据共享，并确保多样化、无偏倚的数据集。这一过程对于将各种信息(包括临床、认知、神经影像、遗传学和全身健康数据)整合到更可靠和量身定制的预测模型中至关重要。虚拟结构在简化异构数据集的集成和支持多水平分析方面具有关键作用，这对全面的生物学见解至关重要。在数据记录之前和之后应用的标准化方案对于不同数据类型的一致性至关重要，可以确保在来源存在差异的情况下做出准确的解释。这些方法，特别是在分析混合和多中心数据集(如多模态神经成像或不同生物标志物)时，对于解决异质性和可比性至关重要。

总之，神经科学需要从研究简单的脑-行为关联发展到研究现实的和动态的瞬时相互作用。这一转变涉及关注动态层次，考虑机制限制，处理变异性，并将全脑模型和生态认知连接起来，而不是将脑-认知关联的孤立指标连接起来。关键步骤包括超越静息态和单一认知指标，纳入多领域指标、现实生活神经科学、计算行为学和认知过程的协同融合。该领域需要新的理论发展，以将不同的环境因素(全身指标、环境参数和暴露指标)纳入塑造大脑健康和疾病的协同作用。这些变化是实质性的，取决于技术的进步、对大型多中心和多模态数据集的获取、计算神经科学的新发展以及进一步的理论化。

5. 总结

协同学作为理解脑疾病和认知的理论框架的潜力代表了神经科学范式的转变。该框架揭示了层次组织和异质性的复杂相互作用，有望为大脑功能和功能障碍提供更丰富、更精细的视角。这一领域的进展将受到技术进步、多模态数据集成以及向真实世界生态评估的转变的推动。我们还需要解决其他几个挑战，包括将理论模型转化为临床应用、疾病异质性的管理以及非脑指标的整合。未来的研究应专注于完善协同模型，扩大其适用性，并确保其临床相关性。展望未来，这些进展将促进人们更全面地了解大脑健康和疾病，并最终通过多维度、个体化、精准的干预使患者受益。

参考文献:A synergetic turn in cognitive neuroscience of brain diseases.