随机效应估算与固定效应估算_【讲座Q&A】群体药代动力学模型估算方法发展简史讲座...

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FOCE与FOCEI的区别？

王世俊 解答：简而言之，FOCE中不考虑随机效应与随机残差的相关性，而FOCEI则会考虑并计算，所以可以通过他们的相关性解释模型的部分变异性，从而提高拟合度。详见NONMEM说明书。

付永超 备注：Phoenix NLME的FOCE ELS算法与NONMEM的FOCE I算法类似。

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对于稀疏数据，应该使用什么算法呢？

王世俊 解答：FOCE类算法与EM类算法都可以；当FOCE类算法出现问题时，可改用EM类算法，也可直接使用EM类算法，EM算法对于稀疏数据有优势。原因是FOCE算法中对于参数在群体中的分布具有“正态“假设，但对于稀疏数据，有可能出现样本的不均匀性(比如稀疏的样本都出现在正态曲线的一侧)，从而导致FOCE算法出现错误。EM算法的迭代过程可以减轻稀疏样本对于群体信息的扭曲程度。

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如何判断参数是多峰分布呢？

王世俊 解答：模型拟完成后，绘制eta的分布图(直方图)，或者绘制经贝叶斯反馈后得到的个体药动学参数的分布图。如果FOCE算法失效，可以直接用非参数法进行拟合，由于非参数法并没有参数的分布假设，所以可以如实呈现出参数的“多峰“分布而不出现计算错误。发现多峰分布后，可根据需要建立”场合间变异“模型或者”混合分布模型“。

付永超 备注：在Phoenix Model操作对象的“Results(结果)”标签页中，可查看“Eta Histogram”图或者“Posthoc Histogram”图观察Eta的分布或者个体药动学参数的分布。

Eta Histogram图示例

Posthoc Histogram图示例

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进行协变量的正向纳入逆向剔除的时候，使用EM类的算法会导致OFV不服从卡方分布么？

王世俊 解答：EM算法对于OFV的分布没有影响。不同估算方法对于OFV只是计算方式不同，得到的结果有近似程度的差异，并不会影响OFV的定义，也就不会影响OFV作为统计检验的工具效果。

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EM类的算法比FOCE类的算法更容易算出参数的CV%(固定效应参数的百分比化的标准误，即固定效应参数的区间估计)么？

王世俊 解答：首先简略介绍一下FOCE与EM算法在计算参数区间的方法。其中FOCE是估算参数点估计的方法，而对于区间估计则有赖于OFV函数的二阶导数(与fisher信息矩阵类似)以及相关的sandwich矩阵的一系列计算；而EM算法则简单的多，直接对所抽取的样本进行统计计算即可。所以在这里需要区分一下使用场景，对于EM与FOCE在计算参数区间(比如CV%)时的差异，最常见的区别就在于模型维度的差别，模型的随机误差参数若大于6(个人经验)，标准误采用三明治矩阵(sandwich)计算很容易出现错误，也就导致FOCE算法的区间估计失败。所以对于高维模型，EM方法求其参数区间估计更稳定。

付永超 备注：在Phoenix Model对象的“Run Options(运行选项)”选项卡下，可通过“Stderr Method(标准误计算方法)”下拉列表，选择使用何种方式计算标准误，选项有“Hessian”、“Sandwich”、“Fisher Score”。

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FOCE类的算法很难算出CV%(固定效应参数的百分比化的标准误，即固定效应参数的区间估计)的时候，该怎么办？

王世俊 解答：进行Bootstrap估算，或者将EM算法迭代次数设置为0，跑一次。原则上主要使用非参数法，规避高维矩阵的计算即可。

付永超 备注：勾选“NonParametric(非参数法)”即可在在结果中获得非参数法计算得到的结果。

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什么叫“高维”模型？

王世俊 解答：当模型的参数尤其是随机效应相关的参数超过8(个人经验)的时候，设计矩阵计算的参数法会面临很大的不稳定性，这个不稳定性主要来源与逆矩阵的计算过程。

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建模过程中模型方程的调整方法

王世俊 解答：具体模型具体对待，没有具体的数据，很难谈论输入对模型进行优化。原则上是让OFV减小的基础上，保证模型尽可能简单。

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算法的收敛判据标准的大小(精度)对结果有什么影响。

王世俊 解答：以FOCE为例，算法收敛的主要参数包括：搜索梯度计算的有效数字、计算搜索步长、搜索停止的宽容度(比如矩阵出现非正定的情况)。整体上对于结果是“得到”和“无法得到”的区别，细节上也可以影响模型是否收敛于局部极值，但搜索过程对于结果的影响十分复杂，无法得出类似于“增加精度得到更好结果”的简单结论(事实上有时候低精度反而容易进入全局极值)

付永超 备注：在Phoenix Model对象的“Run Options(运行选项)”选项卡下，单击“Advavced(高级选项)”按钮后，即可对算法细节包括：“LAGL nDig，输入有效数字位数，以用于LAGL 算法用于达到收敛”、“SE Step，标准误差数值微分步长”、“Modlinz Step，FOCE逼近中线性化模型函数时用于数值微分的步长”，“ODE Rel. Tol.，输入Max ODE的相对公差值”，等等。

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最终模型估计时，需要用多种算法分别跑下，比较下结果么？

王世俊 解答：这个问题是理想状况，实际上在模型的建立阶段，通常会尝试各种算法提高效率与精准度，所以到了最终模型时算法一般都已经最终确定，继续使用该算法就可；如果建模过程十分顺利，可以再最后利用IMPEM(Importance  Sampling  Expectation  Maxi           mization method，)方法计算精确OFV值并与原本计算方法的结果进行比较，看看是否有较大差距。

付永超 备注：在Phoenix Model对象的“Run Options(运行选项)”选项卡下，“Algorithm(算法)”设置为“QRPEM(拟随机参数期望最大化)”算法，可实现与IMPEM类似功能，可在“ISAMPLE”设置采样的数量，单击“Advavced(高级选项)”按钮后，可以在“Imp Samp Type(重点抽样 抽样类型)” 下拉列表中选择抽样使用的分布，下拉选项包括：normal(多元正态，MVN)、double-exponential(多元Laplace (MVL))、direct()、T(多元T分布，MVT)、mixture-2 (Two-component defensive mixture)、mixture-3 (Three-component defensive mixture)，也可以指定“burn-in(预烧期)”迭代次数。

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模型的某一随机效应参数的收缩值很大时，该如何处理？

王世俊 解答：首先是某参数收缩值很大(通常指50%以上)时，说明数据里并未包含足够多的信息以支撑模型对该参数进行估计。而有许多不同的原因可以造成这种情况，我在此举一个比较常见的例子：可以在估算结束后，提取出个体参数的估算区间(也就是EBE的不确定度)，然后用该数值与该参数的群体分布方差做比。如此便可以得到数据内各个ID的“个体收缩值”，如果发现数据内某些个体具有非常小的个体收缩值，则说明这些个体的数据包含大量关于该参数的信息。由此，我们可以单独对这些“高信息”个体去提高模型效果。如果个体收缩值普遍比较大，则需要考虑是否需要修改模型取消“高收缩”参数部分。

付永超 备注：在Phoenix Model操作对象的“Results(结果)”标签页中，以下位置查看每一类参数的“Shrinkage(收缩)”

个体间变异的随机效应参数的“Shrinkage(收缩)”值：“Omega”表格的最后一行

个体内变异的随机效应参数的“Shrinkage(收缩)”值：“Overall”表格的“EpsShrinkage”列

每个个体的药动学参数的“Shrinkage(收缩)”值：“Eta”表格的最后几列

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使用EM类算法会影响Bootstrap收敛成功率么？

王世俊 解答：Bootstrap过程，与使用的算法(FOCE类、EM类)无关。

Phoenix新的在线帮助系统网址：

https://onlinehelp.certara.com/phoenix/8.2/index.html

期刊推荐

British Journal of Clinical Pharmacology

Clinical Pharmacology & Therapy

CPT: Pharmacometrics and System Pharmacology

Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics

教材：业内并没有一本权威群体药代动力学教材

各个学校(尤其是美国)的pharmacometrics相关硕士项目的课程

生物统计相关教材(尤其是NLME方面)

与本次讲座相关的几篇文章(除此之外可以继续阅读文章的参考文献)：

1、Wang Y. Derivation of various NONMEM estimation methods. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007;34(5):575–93.

2、Jelliffe R, Schumitzky A, Van Guilder M. Population pharmacokinetics/pharmacodynamics modeling: Parametric and nonparametric methods. Ther Drug Monit. 2000;22(3):354–65.

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• http://www.tri-ibiotech.com/pharsight/product_90.html

• Phoenix NLME产品链接：

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• Phoenix IVIVC产品链接：

• http://www.tri-ibiotech.com/pharsight/product_94.html

Pirana定量药理学工作平台：

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• http://www.tri-ibiotech.com/pkpd/product_112.html

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• http://www.tri-ibiotech.com/pkpd/product_114.html

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