【Bioinformatics】背曲拇指与 Ehlers-Danlos syndrome

不同的拇指.

• 可能是在初中生物课中，老师提到不同的人会有着不同的性状，例如有无耳垂，舌尖是否分叉等，而令我印象最深刻的一点就是 —— 大拇指是否能弯曲。
• 下面两张图分别来自我与我的室友：
  
• 上两张图中第一张拇指的第一关节无法向后弯曲，对应着直拇指；而第二张拇指第一关节能够一定程度地向后弯曲，被称为背曲拇指. 一些程度很高的背曲拇指甚至能够向后弯曲到视觉冲击很强的程度：
  

测试环节.

• 研究表明这两种拇指的不同，某种程度上反应出了基因的不同，如果只是拇指能够向后弯曲，显然这并不会影响我们的正常生活，但在这个群体中，身体其它关节也存在活动范围过大的可能性却相较于直拇指更高，最终会影响到生活乃至生命。
• 具体介绍这类疾病之前，我们先做 $4$ 个小测试：
• ① 手腕向下压，是否大拇指能够碰到手臂，左右手每只 $1$ 分；
• ② 腿绷直后膝盖是否会反屈，左右腿每只 $1$ 分；
• ③ 胳膊伸直绷紧，肘部是否会外翻，左右手臂每只 $1$ 分；
• ④ 腿绷直的情况下，手掌是否能完全接触地面，左右手每只 $1$ 分。
• 如果你的得分在 $4$ 分及以下，那么下面的内容可以以看戏的心态阅读；如果在 $4$ 分以上，下面的内容就对你比较重要了。

Ehlers-Danlos syndrome.

• 上述测试统一表现都是关节的活动范围过大，这和一种被称为埃勒斯-当洛斯综合征的遗传病关系密切。EDS的表现除了关节活动范围过大以外，还存在皮肤弹性过强的特征，例如下面这张图(可能引起不适)：
  
• EDS是一种先天性的结缔组织发育不全综合征，结缔组织在人体内起到连接、支持、营养、保护的作用。不同程度的EDS患者会表现出不同程度的异样，还可能导致患者发生关节脱臼、肌肉骨骼疼痛、血管/内脏破裂、严重的脊柱侧弯，甚至有患者天生由于内脏畸形而导致并发症死亡……
• 注意上面说到的不同程度，这意味着有的患者症状较轻，有的患者症状较重。按照病症和基因突变类型，埃勒斯-当洛斯综合征大概可以分为6种基本类型：
  
• 前三种呈常染色体显性遗传，后三种呈常染色体隐性遗传，大约有 $90\%$ 的患者都属于前两种类型，虽然会存在某些异样，但不至于影响到正常的生活，也不会危及生命。
• 对埃勒斯-当洛斯综合征的相关描述可追溯到1680年代和1890年代，但是最早的权威描述来自1901年的丹麦皮肤科医生爱德华·埃勒斯（Edvard Ehlers）和1908年的法国皮肤科医生亨利·亚历山大·当洛斯（Henri-Alexandre Danlos）。
• 1936年，埃勒斯-当洛斯综合征被正式命名，并确定了三个主要症状：关节必须过度弯曲，皮肤必须既具有弹性又异常脆弱，意味着皮肤容易受伤。这个听起来并不复杂的疾病并不是人们想象的那么平平无奇。在接下来的几十年中，医生们意识到有不止一种类型的埃勒斯-当洛斯综合征。具体有多少仍不确定。
• 1967年，一名外科医生根据27例不同症状的病例，表示有三种亚型。两年后，另一名医生在仔细研究了100名病人后提出了五种亚型。截至1988年，埃勒斯-当洛斯综合征已被发现有11种亚型。
• 可以确定的是，所有的亚型都与结缔组织有关，结缔组织包绕并支撑着我们的内部器官。连接肌肉和骨骼的肌腱与韧带，以及主要血管的管壁都是由结缔组织构成的。胶原蛋白是结缔组织中最重要的蛋白质，而埃勒斯-当洛斯综合征会以某种方式对胶原蛋白造成影响。

血管脆弱类.

• 在上面提到的 $6$ 种基本类型种，血管型埃勒斯-当洛斯综合征（vascular Ehlers-Danlos Syndrome）最危险，因为结缔组织的发育不全削弱了患者的心脏瓣膜和动脉。这是危及生命的：大血管可能会毫无征兆地破裂。它是由一个叫作COL3A1的胶原蛋白基因突变引起的。这种亚型的死亡率很高：在对 $231$ 人进行的研究中，高达 $39$ 的患者死亡，平均死亡年龄为 $31$ 岁。建议患者避免剧烈运动以降低血管破裂的风险，并小心地控制血压。
  

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• COL3A1 基因编码的蛋白质被称为III型胶原蛋白，是同三聚体，或由三个相同的肽链（单体）组成的蛋白质，每个肽链称为III型胶原蛋白的 $\alpha -1$ 链，是原纤维胶原蛋白之一，其蛋白质具有长的，不可弯曲的三螺旋结构域。
• COL3A1基因位于 $2$ 号染色体的长臂 $(q)$，位于 $2q32.2$ 处，位置 $188,974,372$ 和 $189,012,745$ 之间。该基因有 $51$ 个外显子，约 $40kbp$ 长。COL3A1基因的尾巴方向与另一种原纤维胶原蛋白的基因，即COL5A2一致。
• COL3A1基因的突变会导致血管型Ehlers-Danlos综合征（vEDS；也称为IV型EDS； OMIM 130050）。它是EDS的最严重形式，因为患者通常由于大动脉或其他中空器官的破裂而突然死亡。
• 还发现了一些没有明显EDS征象的动脉瘤患者具有COL3A1突变。
• 最近，在严重的大脑异常患者中还发现了COL3A1突变，这表明III型胶原对于胚胎发生期间大脑的正常发育很重要。这种疾病类似于GRP56（OMIM 606854）突变引起的疾病。III型胶原是受体GRP56的已知配体。
  
  
  
• 【Genome Data Viewer】
• 【NCBI Orthologs】

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