孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，6.27-7.3共发表128篇相关主题论文，其中共14篇医学1区，36篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：80 岁以上受试者的体重指数、腰围和死亡率：孟德尔随机化研究
研究目的：新出现的证据在对最年长者（≥80岁）的体重指数（BMI）和健康状况的观察性研究中提出了肥胖悖论，因为据报道BMI与死亡率呈反比关系。本研究旨在调查中国老年人的BMI、腰围（WC）或两者与死亡率的因果关系。
研究方法：1998年至2018年，共有5306名社区老年人（平均年龄90.6岁）参加了中国纵向健康长寿调查（CLHLS）。从与 BMI 相关的 58 个单核苷酸多态性 （SNP） 和与 WC 相关的 49 个 SNP 构建遗传风险评分，随后得出孟德尔随机化 （MR） 模型的因果估计值。采用单样本线性MR和非线性MR分析，探讨遗传预测BMI、WC及其与全因死亡率、心血管疾病（CVD）死亡率和非CVD死亡率的关联。
研究结果： 在24 337人年的随访中，记录了3766例死亡。在观察性分析中，较高的 BMI 和 WC 都与降低的死亡风险相关 [BMI 增加 1 kg/m2 时，风险比 （HR） 0.963,95% 置信区间 （CI） 0.955-0.971，WC 每增加 5 cm，HR 为 0.971（95% CI 0.950-0.993）。线性 MR 模型表明，遗传预测 BMI 每增加 1 kg/m2，全因死亡风险降低 4.5% [HR 0.955 （95% CI 0.928-0.983）]。非线性曲线显示，BMI的死亡风险最低，约为28.0 kg/m2，这表明最年长的人的最佳BMI可能是超重或轻度肥胖。WC 与全因死亡率 [HR 1.108 （95% CI 1.036-1.185） 每增加 5 cm]、CVD 死亡率 [HR 1.193 （95% CI 1.064-1.337）] 和非 CVD 死亡率 [HR 1.110 （95% CI 1.016-1.212）] 之间存在正单调因果关系。联合效应分析表明，在BMI较高和WC较低的人群中观察到的风险最低。
结论：在最年长的人群中，观察到BMI和WC与死亡率的因果关系相反，BMI较高且WC较低的体型可以显着降低死亡风险。考虑到 BMI 和 WC 的不同作用，应谨慎设计和实施年龄较大的老年人体重管理指南。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：脂质代谢特征和偏头痛风险的孟德尔随机化研究
研究目的：血清脂质与偏头痛之间的关联是有争议的。然而，随机对照试验表明，他汀类药物可能对预防偏头痛有效。在这项研究中，我们旨在研究脂质代谢与偏头痛风险之间的关系。
研究方法： 从全基因组关联研究 （GWAS） 汇总数据中提取与血清脂质性状和靶向 APOB、CETP、HMGCR、NPC1L1 和 PCSK9 的降脂药物的作用相关的单核苷酸多态性 （SNP）。GWAS汇总数据分别来自全球脂质遗传联盟（GLGC）、英国生物样本库和FinnGen研究。进行孟德尔随机化 （MR） 分析以评估血清脂质性状与降脂药物与偏头痛风险之间的关联。
研究结果： 在血脂方面，发现与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、总胆固醇（TC）或甘油三酯（TG）水平相关的SNP与偏头痛、有先兆偏头痛（MA）或无先兆偏头痛（MO）无关。此外，与较高的LDL-C水平相关的HMGCR基因型与偏头痛（OR=1.46，p=0.035）和MA（OR=2.03，p=0.008）的风险增加有关;然而，与较高的 LDL-C 水平相关的 PCSK9 基因型与偏头痛 （OR = 0.75， p = 0.001） 和 MA （OR = 0.69， p = 0.004） 的风险降低相关;与较高的 LDL-C 水平相关的 APOB 基因型与 MO 风险降低相关 （OR = 0.62，p = 0.000）。
结论： 脂质代谢特征与偏头痛风险之间存在关系。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：SGLT 2抑制、循环蛋白和失眠：一项孟德尔随机化研究
研究目的：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT 2 i）最初作为口服降糖药物出现，但随后发现其具有多效性作用。失眠是一种普遍的、使人衰弱的睡眠障碍。迄今为止，SGLT 2抑制剂与失眠之间的因果关系尚不清楚。本研究旨在评价SGLT 2抑制剂与失眠之间的因果关系，并确定潜在的血浆蛋白介质。
研究方法：使用双样本孟德尔随机化（MR）分析，我们估计了SGLT 2抑制对失眠和睡眠持续时间的因果关系。此外，采用两步和全蛋白质组MR分析，我们评价了SGLT 2抑制对4907种循环蛋白的因果关系以及SGLT 2抑制驱动的血浆蛋白对失眠的因果关系。我们对多重比较应用了错误发现率（FDR）校正。此外，使用中介分析来鉴定介导SGLT 2抑制对失眠的影响的血浆蛋白。
研究结果：SGLT 2抑制与失眠呈负相关（比值比[OR] = 0.791，95%置信区间[CI] [0.715，0.876]，P = 5.579*10^-6），与睡眠持续时间呈正相关（β = 0.186，95% CI [0.059，0.314]，P = 0.004）。在4907种循环蛋白中，二腺苷四磷酸酶（Ap 4A）被确定为与SGLT 2抑制和失眠相关。中介分析表明，SGLT 2抑制对失眠的影响部分通过Ap 4A起作用（β =-0.018，95% CI [-0.036，-0.005]，P = 0.023），中介比例为7.7%。
结论：该研究表明SGLT 2抑制与失眠之间存在因果关系，血浆Ap 4A可能是介导因素。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:虚弱与精神疾病：一项双向孟德尔随机化研究
研究目的:在观察性研究中已经报道了虚弱和精神疾病之间的联系。然而，目前还不清楚虚弱是否会促进精神疾病的出现，反之亦然。因此，我们进行了一项双向孟德尔随机化（MR）研究，以评估因果关系。
研究方法： 从大型全基因组关联研究（GWAS）中获得了与虚弱指数（FI）和精神疾病相关的独立遗传变异。利用逆方差加权法作为估计因果效应的主要方法，然后进行各种敏感性分析。进行多变量分析以进一步调整潜在混杂因素。
研究结果：目前的MR研究显示，遗传预测的FI与重度抑郁症（MDD）的风险显著正相关（比值比[OR] 1.79，95%置信区间[CI] 1.48-2.15，P = 1.06 × 10 -9 ），焦虑症（OR 1.61，95%CI 1.19-2.18，P = 0.002）和神经质（OR 1.38，95%CI 1.18-1.61，P = 3.73 × 10 -5 ）。在反向MR测试中，MDD（β 0.232，95% CI 0.189-0.274，P = 1.00 × 10 -26 ）和神经质（β 0.128，95% CI 0.081-0.175，P = 8.61 × 10 -8 ）的遗传易感性与较高的FI显著相关。多变量分析结果支持FI和MDD与神经质之间的因果关系。
研究结论：我们的研究表明，虚弱和MDD神经质之间存在双向因果关系，基因预测的虚弱与焦虑症的风险呈正相关。深入了解这些关联对于有效管理老年人的脆弱性和优化心理健康至关重要。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：ENPP 2/Autotaxin：通过孟德尔随机化分析确定的酒精性肝病的潜在药物靶点
研究目的：目前，仍然缺乏干预酒精性肝病（ALD）的激进药物靶点，通过随机对照试验发现药物是一项漫长，风险和昂贵的工作，因此我们的目标是根据人类遗传学确定有效的药物靶点。
研究方法： 我们使用孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析来研究2639个编码可药用蛋白质的基因，并检查对ALD的因果影响（PMID 34737426：456348欧洲，451例病例和455897例对照）。此外，我们使用血液生物标志物的全基因组关联研究（GWAS）数据作为介导物进行了介导分析，以探索潜在的机制。
研究结果：我们最终确定了药物靶点：ENPP 2/Autotaxin和基因代理的ENPP 2/Autotaxin与ALD风险存在因果关系（OR = 2.28，95%CI：1.64至3.16，p = 7.49E-7）。此外，我们发现ENPP 2/Autotaxin对ALD的作用可能部分是通过效应记忆CD 8 + T细胞介导的（介导作用比例为8.49%）。
结论：我们的综合分析表明，基因决定的循环ENPP 2/Autotaxin水平对ALD风险有因果影响，是一个有前途的药物靶点。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：免疫细胞特征与抑郁症因果关系的孟德尔随机分析
研究目的：观察性研究表明免疫系统紊乱与抑郁症有关。然而，因果关系尚未完全阐明。因此，我们的目标是通过孟德尔随机化分析评估免疫细胞谱与抑郁症风险之间的因果关系。
研究方法：我们从一项涉及3757名参与者的大型公开全基因组关联研究（GWAS）中提取了免疫细胞性状的遗传变异，并从一项包含246，363例欧洲血统病例和561，190例对照的GWAS中提取了抑郁症。进行逆方差加权（IVW）作为MR主要分析。同时应用MR-Egger和加权中位数作为最终结果的补充增强。我们进一步进行异质性和水平多效性检验来验证主要的MR结果。
研究结果：五种免疫表型被确定为与抑郁症风险显著相关：IgD CD 38 - dim B细胞上的CD 27（OR = 1.019，95%CI = 1.010-1.028，P = 1.24 × 10 -5 ），CD 45 RACD 4 T细胞绝对计数（OR = 0.974，95%CI = 0.962-0.986，P = 3.88 × 10 - + 5#），CD 14 CD 16单核细胞上的CD 40（OR = 0.987，95%CI = 0.981-0.993，P = 2.1 × 10 ~（6#）# + -4 ），转换记忆B细胞上的CD 27（OR = 1.015，95%CI = 1.006-1.023，P = 2.6 × 10 -4 ），CD 27在IgDCD 38 B细胞上的表达（OR = 1.017，95%CI = 1.008-1.027，P = 3.1 × 10 - 11# -4 ）。
结论：我们的发现揭示了免疫系统与抑郁症之间复杂的相互作用模式，为研究人员研究抑郁症的潜在生物学机制提供了新的方向。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：血尿酸与女性卵巢储备功能的关系：观察性研究和孟德尔随机分析
研究目的：探讨血清尿酸水平与卵巢储备功能的关系。
研究方法：观察性分析使用了2017年5月至2021年12月期间完成首次体外受精治疗的8，257名不孕症妇女的数据。孟德尔随机化分析基于来自主要欧洲血统的几个生物库的全基因组关联汇总统计。观察性研究包括检测log 2转换的血清尿酸水平（用于线性、负回归和逻辑回归分析）;原始尿酸水平（用于非线性相关分析）。孟德尔随机化研究涉及检测遗传预测的尿酸水平。生物标志物包括抗苗勒管激素、基础窦卵泡计数、卵泡刺激素、黄体生成素、卵泡刺激素与黄体生成素的比值、雌二醇;卵巢对刺激的反应指数包括根据不同标准的卵巢反应不良和卵母细胞产量。
研究结果：在回顾性观察性研究中，所有卵巢储备相关结局在血清尿酸四分位数之间均显示出显著差异。尿酸增加2倍与抗苗勒管激素增加有关（调整后的β = 0.69; 95%置信区间[CI]，0.43-0.95），窦卵泡计数（校正的发生率比= 1.10，95% CI，1.05-1.14），促黄体生成素（调整后的β = 0.53，95% CI，0.28-0.78），降低博洛尼亚卵巢反应不良的风险（校正比值比= 0.97; 95% CI，0.95-0.99）和第2-4组Poseidon卵巢反应不良（第2组：0.63，0.56-0.71;第3组：0.71，0.65-0.78;第4组：0.50，0.46-0.55），而第1组的风险增加（1.26，1.13-1.41）。非线性分析显示尿酸在320-340 μmol/L有一个共同的拐点。尿酸和抗苗勒管激素和窦卵泡计数之间的相互作用与卵母细胞产量。孟德尔随机化结果表明，遗传预测的尿酸水平与抗苗勒管激素水平之间存在显著相关性（β = 0.08; 95%CI，0.04-0.12），但尿酸与多囊卵巢综合征或其他相关激素之间无相关性。
结论： 较高的尿酸水平与卵巢储备功能较好和抗苗勒管激素水平升高相关，尽管意外卵巢反应不良的风险增加。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：探索循环细胞因子水平与结直肠癌风险之间的因果关系：孟德尔随机化分析
研究目的：结直肠癌在所有消化系统疾病中死亡率最高。考虑到传统观察性研究设计中存在的关于细胞因子和偏倚的争论，我们进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以探讨循环细胞因子与CRC风险的相关性。
研究方法： 在这项研究中，我们使用了最近发表的全基因组关联研究（GWAS）中的细胞因子遗传变异，包括14，824名欧洲血统的参与者。结直肠癌的汇总数据来自FinnGen联盟的全基因组关联分析。此外，我们使用2021年大型公共GWAS的结直肠癌和细胞因子的遗传变异数据进行了独立的补充分析。
研究结果：在91个循环因子中，我们仅发现IL-12 B与CRC风险显著相关（比值比[OR]：1.19; 95%置信区间[CI]：1.00-1.42; p = 0.046）。我们使用了2021个数据进行分析，发现较高的白细胞介素-12 p70水平（IL-12 p70）与CRC风险呈显著正相关（OR：1.27; 95% CI：1.13-1.43; p < 1.22 × 10 -3 ）。此外，CRC与血管内皮生长因子（VEGF）水平升高相关。（OR：1.17; 95% CI：1.02-1.35; p = 0.026），巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）（OR：0.85; 95% CI：0.76-0.96; p = .005），IL-13（OR：1.15; 95%CI：1.02-1.30; p = .028）、IL-10（OR：1.23; 95%CI：1.01-1.49; p = .037）和IL-7（OR：1.19; 95%CI：1.02-1.39; p = .024）。
结论： 我们的MR研究支持一种细胞因子IL-12与CRC风险显著相关，并且五种细胞因子VEGF、M-CSF、IL-13、IL-10和IL-7与CRC风险相关。
9.中国学者文章介绍（九）
文章题目：2型糖尿病是否与脊柱退行性疾病有关？：来自观察性和2样本孟德尔随机化分析的证据
研究目的：2型糖尿病（T2DM）和脊柱退行性疾病（SDD）是经常并存的常见疾病。然而，传统的观察性研究和最近的孟德尔随机化 （MR） 研究都证明了 T2DM 和 SDD 之间关联的证据相互矛盾。这项比较研究使用观察性和 MR 分析探索和比较了 T2DM 和 SDD 之间的关联。
研究方法： 对于观察性分析，使用2006年至2022年英国生物银行的个体水平数据，进行了横断面研究（44,972名患有T2DM的受试者和403,095名没有T2DM的受试者）、病例对照研究（38,234名患有SDD的受试者和409,833名没有SDD的受试者）和前瞻性研究（35,550名患有T2DM的受试者和392,046名没有T2DM的受试者，截至2022年的随访信息）来测试T2DM和SDD之间的关系。对于 MR 分析，使用来自英国生物银行（2006 年至 2022 年有 407,938 名参与者）和 FinnGen 联盟（2017 年至 2022 年有 227,388 名参与者）的参与者数据获得的单核苷酸多态性与 SDD 易感性之间的关联，以及使用涉及 1,407,282 人的汇总全基因组关联研究的汇总统计数据获得的 T2DM 遗传易感性。T2DM 的发病和严重程度在正在使用的数据库中不可用。
研究结果： 患有T2DM的参与者比他们的同行更容易患有SDD。Logistic回归分析将T2DM确定为SDD的独立危险因素，Cox比例风险模型结果证实了这一点。然而，使用单核苷酸多态性作为工具，MR分析表明T2DM和SDD之间没有因果关系。在敏感性分析中，缺乏这种关联是稳健的，并且未观察到多效性。
结论： 我们的结果表明，T2DM和SDD之间的关联可能与方法有关。研究人员和临床医生在解释 T2DM 和 SDD 之间的关联时应谨慎，尤其是因果关联。我们的研究结果通过各种分析方法为T2DM和SDD之间的关联提供了新的见解，并指导了未来有效预防和管理T2DM和SDD的研究和临床工作。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：一项单核转录组关联研究揭示了抑郁症发病机制中的新基因
研究目的：抑郁症是一种常见的精神疾病和全球公共卫生问题，在不同的生命阶段仍然知之甚少，这阻碍了新疗法的发展。
研究方法：为了确定新的候选基因的治疗发展，我们进行了差异基因表达分析的单核RNA测序数据，从背外侧前额叶皮层的老年人（n = 424）与生前抑郁症状。此外，我们整合了抑郁症的全基因组关联研究结果（n = 500，199），沿着了用于推断7种细胞类型和52种细胞亚型中14，048个独特基因表达的遗传工具，以进行抑郁症的全转录组关联研究，然后进行孟德尔随机化。
研究结果：我们的单核转录组关联研究分析确定了68个抑郁症的候选基因，并显示最大数量的是兴奋性和抑制性神经元。在这68个基因中，有53个与以前的研究相比是新的。值得注意的是，不同神经元亚型的基因表达对抑郁风险有不同的影响。与抑郁症具有高度遗传相关性的性状，如神经质，比与抑郁症不高度相关的性状共享更多的转录组关联研究基因。作为这些分析的补充，对52种新皮质细胞亚型的差异基因表达分析表明，KCNN2、SCAI、WASF3和SOCS6等基因与特定细胞亚型的晚年抑郁症状相关。
结论：这两组分析说明了大型单核RNA测序数据的实用性，既可以揭示在抑郁症状背景下特定细胞亚型中表达改变的基因，也可以增强对强大的全基因组关联研究的解释，以便我们可以优先考虑特定的易感基因进行进一步分析和治疗开发。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：小胶质细胞功能与环境相互作用影响性别特异性抑郁风险
研究目的：与男性相比，女性抑郁症的发病率高出两倍，最近的研究表明小胶质细胞在赋予这种性别依赖性抑郁症风险中的作用。在这项研究中，我们调查了这种关系的性质。
研究方法：使用GWAS富集，基因集富集分析和孟德尔随机化，我们发现了与小胶质细胞功能相关的基因与抑郁症的性别依赖性遗传风险之间直接关系的最小证据。然后，我们使用表达数量性状基因座和单核RNA测序资源来产生代表成人（UK Biobank; N = 54753-72682）和胎儿（ALSPAC; N = 1452）时期小胶质细胞功能的个体变异的多基因评分（PGS）。
研究结果：成人小胶质细胞PGS调节BMI（UK Biobank; beta = 0.001，95%CI 0.0009至0.003，P = 7.74E-6）和财务不安全感（UK Biobank; beta = 0.001，95%CI 0.005至0.015，P = 2 E-4）与女性抑郁症状之间的关联。胎儿小胶质细胞PGS调节了母亲产前抑郁症状与女性24岁时后代抑郁症状之间的相关性（ALSPAC; β = 0.04，95% CI 0.004至0.07，P = 0.03）。
结论：我们没有发现小胶质细胞PGS和男性抑郁症风险因素之间相互作用的证据。我们的研究结果说明了小胶质细胞功能的作用，在授予性别依赖性抑郁症的风险暴露于抑郁症的危险因素。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：MRI 衍生的脑铁、灰质体积以及痴呆和帕金森病的风险：英国生物样本库队列的观察和遗传分析
研究目的：在神经退行性疾病中观察到铁超负荷，尤其是阿尔茨海默病 （AD） 和帕金森病 （PD）。导致HFE p.C282Y变异的铁过载（血色素沉着症）纯合子增加了痴呆和PD的风险。在一般人群中，脑铁沉积是因果关系还是继发于神经退行性过程尚不清楚。
研究方法： 我们用脑部MRI数据分析了39,533名欧洲遗传血统的英国生物银行参与者。我们研究了 8 个皮质下区域通过 R2* 和定量易感性映射 （QSM） 估计的脑铁：伏隔、杏仁核、尾状核、海马体、苍白、壳核、黑质和丘脑。我们进行了全基因组关联研究 （GWAS） 并使用孟德尔随机化 （MR） 方法来估计脑铁对灰质体积的因果影响，以及 AD、非 AD 和 PD 的风险。我们还使用 MR 来测试对 AD 或 PD 的遗传易感性是否因果增加脑铁（R2* 和 QSM）。
研究结果：在 R2* 和 QSM 的 GWAS 中，我们复制了 83% 的先前报道的遗传位点，并在所有八个大脑区域确定了 174 个进一步的位点。使用 R2* 和 QSM 的较高遗传预测脑铁与尾状核、壳核和丘脑的灰质体积较低相关（例如，β-壳核QSM：-0.37，p = 2*10-46）。较高的遗传预测丘脑R2*与非AD痴呆风险增加相关（OR 1.36（1.16;1.60），p = 2*10-4），但不是AD（p > 0.05）。在男性中，遗传预测的壳核R2*增加了非AD痴呆的风险，但在女性中没有。尾状核、壳核和黑质中较高的遗传预测铁与 PD 风险增加相关 （比值比 QSM ∼ 黑质 1.21（1.07;1.37），p = 0.003）。在痴呆或PD相关区域，对AD或PD的遗传易感性与R2*或QSM无关。
结论：我们的遗传分析支持特定皮质下大脑区域较高的铁沉积对帕金森病、灰质体积和非阿尔茨海默氏痴呆的因果效应。
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