R使用netmeta程序包实现对罕见事件（Rare events）的网状meta分析

在进行网状meta分析过程中，一些试验经常会出现罕见事件（Rare event）。尤其是在安全性评价中，由于一些不良事件发生率低、样本量不充足，导致试验组和对照组的事件发生例数少，甚至出现0事件。针对出现0事件的研究，常采用连续性校正法进行校正，具体做法为对零事件研究中的每个分类的事件数均添加 0.5，用以近似估算效应量。另外，还有Mantel-Haenszel（M-H）和Non-central hypergeometric两种处理方法（具体理论部分可参考下文）。

今天的文章主要介绍使用netmeta程序包实现三种处理罕见事件的NMA方法。

程序包及数据加载

library(netmeta)   # 加载程序包
data(Gurusamy2011) # 自带数据集
head(Gurusamy2011) # 查看数据

              study       treatment death  n
1      Findlay 2001 Control/Placebo     1 30
2      Findlay 2001       Aprotonin     0 33
3 Garcia-Huete 1997 Control/Placebo     3 41
4 Garcia-Huete 1997       Aprotonin     1 39
5        Porte 2000 Control/Placebo     4 48
6        Porte 2000       Aprotonin     5 89

p1 = pairwise(treatment, 
              death,
              n, 
              studlab = study,
              data = Gurusamy2011, 
              sm = "OR")

Inverse variance NMA

针对罕见事件，netmeta程序包的主要函数为netmetabin，其中最传统的方法为倒方差法（Inverse variance），通过设定method = "Inverse"来实现。

IV1 = netmetabin(p1, 
                 ref = "Control/Placebo",
                 method = "Inverse",
                 comb.random = FALSE)

网络证据图绘制

netgraph(IV1, 
         seq = "optimal", 
         col = "#BFBFBF",
         plastic = F,
         points = TRUE,
         pch = 21,
         cex.points =10*sqrt(n.trts/max(n.trts)),
         col.points = "#BFBFBF",
         bg.points = "#5C8286", 
         multiarm = FALSE,
         number.of.studies = TRUE)

森林图绘制

forest(IV1,
       drop = TRUE,
       col.square = "#5C8286",
       sortvar = TE)

Mantel-Haenszel NMA

Mantel-Haenszel方法是netmeta程序包中处理罕见事件的默认方法。

MH1 = netmetabin(p1, 
                 ref = "Control/Placebo")

森林图绘制

forest(MH1,
       drop = TRUE,
       col.square = "#5C8286",
       sortvar = TE)

节点分割法

print(netsplit(MH1), 
      show = "both",
      ci = TRUE, 
      overall = FALSE)

Separate indirect from direct design evidence (SIDDE)

Common effects model: 

                      comparison k direct           95%-CI indir.          95%-CI.1    RoR          95%-CI.2     z p-value
       Aprotonin:Control/Placebo 3 0.4728 [0.1538; 1.4537] 0.0792 [0.0060;  1.0390] 5.9692 [0.3599; 98.9933]  1.25  0.2125
       Aprotonin:Tranexamic acid 2 0.1633 [0.0191; 1.3962] 0.9745 [0.1593;  5.9627] 0.1675 [0.0101;  2.7783] -1.25  0.2125
 Tranexamic acid:Control/Placebo 3 0.4688 [0.1187; 1.8511] 2.8960 [0.2569; 32.6456] 0.1619 [0.0100;  2.6213] -1.28  0.2000

Legend:
 comparison - Treatment comparison
 k          - Number of studies providing direct evidence
 direct     - Estimated treatment effect (OR) derived from direct evidence
 indir.     - Estimated treatment effect (OR) derived from indirect evidence
 RoR        - Ratio of Ratios (direct versus indirect)
 z          - z-value of test for disagreement (direct versus indirect)
 p-value    - p-value of test for disagreement (direct versus indirect)

Non-central hypergeometric NMA

Non-central hypergeometric方法主要通过设定method = "NCH"来实现。

NCH1 = netmetabin(p1, 
                  ref = "Control/Placebo", 
                  method = "NCH")

森林图绘制

forest (NCH1,
        drop = TRUE,
        col.square = "#5C8286",
        sortvar = TE)

可以通过森林图对比上述三种方法的结果。

参考文献

1. Efthimiou O. Practical guide to the meta-analysis of rare events. Evid Based Ment Health. 2018;21(2):72-76

2. Efthimiou O, Rücker G, Schwarzer G, Higgins JPT, Egger M, Salanti G. Network meta-analysis of rare events using the Mantel-Haenszel method. Stat Med. 2019;38(16):2992-3012.