作者，Evil Genius
空间转录组慢慢走向临床了，细胞之前的空间关系推断药物的疗效已经取得了很好的进展。
今天我们分享文献
知识积累
乳腺癌是最常诊断的癌症，也是全世界女性癌症相关死亡的主要原因。
人表皮生长因子受体2阳性（HER 2+）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%- 20%，其特征在于HER 2蛋白的过表达，并与侵袭性肿瘤行为和低增殖相关。
近年来，HER 2靶向治疗的进展，如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物（ADC），显著改善了此类疾病患者的结局，使其转化为更易于管理的亚型。
SHRA 1811新辅助治疗敏感性相关的独特患者特征，目的是指导这种新型抗HER 2 ADC的精确临床应用。
结果1、HER 2 + FASCINATE-N治疗组和组学维度
队列数据（包括临临床诊断结果）。
多组学分析，主要是空间组学（WES + WGS + RNA + Spatial）。
结果2、临床病理和分子变量与SHR-A1811的疗效相关
在SHR-A1811单药治疗组中，疗效结果显示38例患者达到pCR（pathological complete response），pCR率为63.3%。
关于基因组特征，在整个队列或任一HR亚组中，pCR组和非pCR组之间的体细胞突变和拷贝数变异（CNV）均无显著差异，这也得到了WGS数据的证实。
转录水平的差异，pCR和非pCR肿瘤之间的直接比较揭示了pCR肿瘤中免疫相关基因的上调，以及非pCR肿瘤中雌激素相关基因的上调（GSEA）。
考虑到不同HR状态的肿瘤之间疗效相关的临床病理特征的显著差异，在每个HR亚组中进行了差异分析。在HR+肿瘤中，非pCR样本始终表现出较高的雌激素相关基因表达，如PGR和GREB1。GSEA分析显示富集雌激素通路，其中“早期标志性雌激素反应”和“晚期标志性雌激素反应”显著富集。非pCR患者有限的样本量导致较少的差异表达基因（DEG）和较少的显著富集基因集。
总体而言，HR+和HR组之间的pCR率和疗效相关变量存在显著差异，强调在进一步研究生物标志物时需要HR分层。这些结果表明，不同HR状态的患者可能对SHR-A1811表现出不同的反应机制。
结果3、计算病理学和Xenium描绘了空间特征
肿瘤的空间组织与新型抗HER 2 ADC的治疗反应有关。
在HR患者中，H& E染色的WSI的分析突出了免疫细胞的比例、肿瘤和免疫细胞之间的空间拓扑相互作用以及基质细胞。相反，在HR+患者中，主要在HER2 IHC染色的WSI分析中观察到显著结果，特别是关于HER2强阳性、HER2弱阳性和HER2无效肿瘤细胞之间的空间相互作用。这些不同的微环境表明拓扑相互作用模式可能影响SHR-A1811的疗效，TME中的细胞在HR患者中起主要作用，而HR+患者中的肿瘤细胞本身起主要作用。
Xenium数据进一步确定了细胞类型的空间分布。
结果4、癌细胞-细胞毒性T细胞相互作用是HR-亚组中SHR-A1811应答的关键因素
如计算病理学分析所示，免疫细胞的比例（Pi_Immune_in_all_cells）是HR亚组中与治疗功效最显著相关的变量。然而，在HR+亚组中未观察到显著差异。
在将T细胞细分为亚群后，所有T细胞亚群在pCR组中更丰富，其中细胞毒性T细胞在pCR肿瘤和非pCR肿瘤之间的比例差异最大.
使用空间配体-受体（L-R）相互作用分析来鉴定表现出强功能性通信的细胞对。在HR患者中所有显著的L-R对中，癌细胞（配体）-细胞毒性T细胞（受体）对最常见（92对），其次是癌细胞（受体）-细胞毒性T细胞（配体）相互作用（76对）。具体而言，关于癌细胞（配体）-细胞毒性T细胞（受体）相互作用，非pCR组表现出增加的PDCD 1 LG 2（PDL 2）-PDCD 1相互作用（p = 0.043），pCR组表现出增加的HLA-A-CD 8A相互作用（p = 0.062）.采用多重免疫组化（mIHC）进一步揭示了PDCD 1-PDCD 1 LG 2在治疗过程中的作用，分析发现，与HR+肿瘤相比，HR+肿瘤中PDCD 1+细胞毒性T细胞在所有细胞毒性T细胞中的比例增加更显著。
所有肿瘤中PDCD1LG2+肿瘤细胞的比例在HR肿瘤中无显著变化，但在HR+肿瘤中显著降低. 表明SHRA 1811对不同HR亚组的TIME的重塑作用不同。除了关注两种特定细胞类型之间的空间关系的L-R分析外，还对由多个细胞亚型组成的空间niche进行了聚类。在所有生态位中，生态位4是唯一一个比例与疗效相关的生态位，更高比例倾向于pCR。与其他niche相比，niche4含有最少的癌细胞和最多的细胞毒性T细胞。在空间上，niche4代表浸润到癌细胞中的细胞。并且niche4内的癌细胞和细胞毒性T细胞之间的连接程度在所有niche中是最高的，表明这两种细胞类型之间的强相互作用，这进一步突出了癌细胞-细胞毒性T细胞关系的作用。
总之，分析发现免疫细胞（特别是细胞毒性T细胞）的比例和空间相互作用与乳腺癌患者对SHRA 1811的反应相关，尤其是HR患者。
结果5、HR+患者中HER 2+癌细胞的空间分布与SHR-A1811应答相关
区分了癌细胞的HER 2表达模式，并使用计算病理学研究了其空间分布以及单细胞水平的拓扑相互作用。对于HER2强阳性肿瘤，空间连接边长（p = 0.0091）和子图的数量与较差的治疗功效显著相关，而它们的空间连接程度与改善的治疗功效相关。总体来说，这些指数表明具有均匀分布的HER2强阳性肿瘤细胞的肿瘤倾向于达到pCR，而具有聚集分布的那些更可能是非pCR。
进一步研究了与先前描述的HER2强阳性肿瘤细胞的空间模式相关的潜在分子机制，使用Xenium数据，我们发现肿瘤细胞的紧密性和聚集性与ESR1下游基因的表达升高相关，例如PGR和CCND1，其编码与CDK4和CDK6结合的细胞周期蛋白D。
分析了HER 2表达的异质性，以探讨其对SHR-A1811疗效的预测价值。分析发现，HER 2-weak和HER 2-weak plus HER 2-null肿瘤细胞比例较高与非pCR结果显著相关，尤其是在HR+患者中。HER 2-weak plus HER 2-null比例最高的肿瘤均被归类为HER 2 IHC score 2+，此外，HER 2-弱细胞的比例与SHR-A1811功效之间的关系似乎比HER 2-弱加HER 2-无效细胞的比例更强，这表明精确鉴定HER 2强度的价值。
结果6、基于多模态数据和集成学习算法构建SHR-A1811疗效预测模型
文献开发了一种针对SHR-A1811的创新疗效预测模型。
最后我们来看看分析方法
基因组学的分析
空间组学分析（IHC）
Xenium数据分析
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