Nature 正刊丨葡萄糖敏感胰岛素对低血糖的缓解作用

01摘要

诱发低血糖（低血糖）的风险是糖尿病胰岛素治疗的主要挑战1,2。必须调整胰岛素剂量以确保血糖值在正常范围内，但将胰岛素剂量与波动的葡萄糖水平相匹配是困难的，因为即使比所需的胰岛素剂量稍高，也会导致低血糖发病率，这可能是不舒服到危及生命的任何情况。因此，设计一种葡萄糖敏感胰岛素是一个长期的目标，该胰岛素可以根据环境葡萄糖水平以可逆的方式自动调节其生物活性，最终实现更好的血糖控制，同时降低低血糖的风险3。在这里，我们报告了NNC2215的设计和性质，NNC2215是一种具有生物活性的胰岛素偶联物，对与糖尿病相关的葡萄糖范围有可逆反应，如体外和体内所证明的那样。NNC2215是通过将葡萄糖结合大环4和葡萄糖苷与胰岛素偶联而设计的，从而引入了一个可以响应葡萄糖而打开和关闭的开关，从而在活性和较低活性构象之间平衡胰岛素。当葡萄糖浓度从3 mM增加到20 mM时，胰岛素受体对NNC2215的亲和力增加了3.2倍。在动物研究中，NNC2215对葡萄糖敏感的生物活性被证明可以预防低血糖，同时部分覆盖葡萄糖偏移。

02图表简述

a、 NNC2215是一种具有葡萄糖敏感开关的胰岛素分子。在葡萄糖浓度增加时，开关向打开状态平衡，NNC2215的胰岛素受体亲和力很高，从而有助于预防高血糖。当葡萄糖水平降低时，开关向闭合状态平衡，干扰NNC2215与胰岛素受体结合的能力，从而有助于预防低血糖。使用BIOVIA Discovery Studio（达索系统）制备胰岛素骨架、大环、糖苷和葡萄糖模型。b、 NNC2215的开放和封闭形式的3D模型。胰岛素骨架显示为带状，开关元件（糖苷和大环）显示为棒状。来自PDB 6PXV的胰岛素受体链A和C显示为白色和灰色表面表示。NNC2215（黄色）的开放形式具有游离葡萄糖（橙色；左上角），其在B29处与大环结合。NNC2215的B1-葡萄糖苷以开放形式显示为橙色（右侧）。NNC2215（青色）的闭合形式具有结合在大环中的糖苷，并显示胰岛素B链的C末端部分之间的冲突，包括开关和胰岛素受体的C末端结构域（α-CT，紫色）

a、 NNC2215具有B29处的大环和B1处的葡萄糖苷的双重共轭。对照化合物NNC2215a只有B29-大环。使用BIOVIA Draw（达索系统）编制。b、 ITC测量葡萄糖对游离大环的亲和力。通过将数据拟合到1:1的结合模型中，获得了98μM的Kd。c、 使用天然MS分析葡萄糖与NNC2215（Kd=2.1 mM）和NNC2215a（Kd=0.5 mM）的结合（原始天然质谱如补充数据所示）。非线性回归的R2值NNC2215为0.9989，NNC2215a为0.9994。数据为平均值±标准差n=3个技术复制品。标准差误差条比符号的大小短。单个值显示为黑色正方形/圆形。

a–c，在0至20 mM d-葡萄糖存在下，NNC2215（a）、人胰岛素（b）和去糖胰岛素（c）的125I-胰岛素从hIR-a的代表性置换曲线。数据为平均值±标准差n=3个技术复制品。对于某些数据点，标准差误差条比符号的大小短。d、 hIR-A NNC2215和胰岛素的亲和力随着葡萄糖浓度的增加而相对于人胰岛素下降。数据为平均值±标准差n=3个独立重复。对于某些数据点，标准差误差条比符号的大小短。e、 在低（3 mM）和高（20 mM）l-葡萄糖浓度下，NNC2215和去糖胰岛素在分离的大鼠脂肪细胞中3H-d-葡萄糖向脂质的剂量依赖性转化的代表性曲线。数据是平均值。n=2个技术复制品。CPM，每分钟计数。

03 参考文献
Liu Y , Qin Z , Yang X ,et al.High-Voltage Manganese Oxide Cathode with Two-Electron Transfer Enabled by a Phosphate Proton Reservoir for Aqueous Zinc Batteries[J]. 2022.

关注公众号：工大博士科研日常分享
小编有话说：本文仅作科研人员学术交流，由于小编才疏学浅，不科学之处欢迎批评。如有其他问题请随时联系小编。欢迎关注，点赞，转发，欢迎互设白名单。投稿、荐稿：1395179267@qq.com