【生物医药领域专题--CADD】

近年来，随着新药研究的快速发展，药物设计方法也有了十分明显的进步，目前最新的药物发现除考虑药物的药理活性以外，还同时涉及药物的毒性和吸收、分布、代谢、排泄过程，从而提高发现效率。随着对高通量筛选研究的不断深入，随着对筛选模型的评价标准、新的药物作用靶点的发现以及筛选模型的新颖性和实用性的集成创新，计算机虚拟筛选已成为药物设计的越来越重要的辅助手段。

以下内容对于新手或初学者有帮助可以参考

生物分子互作基础

1.生物分子相互作用研究方法

1.1 蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子对接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用

蛋白数据库

1. PDB 数据库介绍

1.1 PDB 蛋白数据库功能

1.2 PDB 蛋白数据可获取资源

1.3 PDB 蛋白数据库对药物研发的重要性

2.PDB 数据库的使用

2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

2.2 靶点蛋白结构序列下载

2.3 靶点蛋白背景分析

2.4 相关数据资源获取途径

2.4 批量下载蛋白晶体结构

蛋白结构分析

1. Pymol 软件介绍

1.1 软件安装及初始设置 1.2 基本知识介绍（如氢键等）

2.Pymol 软件使用

2.1 蛋白小分子相互作用图解

2.2 蛋白蛋白相互作用图解

2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

2.4 蛋白及小分子结构叠加及比对

2.5 绘相互作用力

2.6 Pymol 动画制作

实例讲解与练习：

（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图

（2）制作结合口袋表面图

（3）Bcr/Abl 靶点的 PDB 结构叠合

（4）制作蛋白相互作用动画

（5）针对 ACE2 和新冠病毒 Spike 的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用

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同源建模

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1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast 等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化

实例讲解与练习：用 2019-nCoV spike 蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型

小分子构建

1. ChemDraw 软件介绍

1.1 小分子结构构建

1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP 等）计算实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA 等分子

小分子化合物库

1. 小分子数据库

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL 等数据库介绍及使用

1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

生物分子相互作用 Ⅰ

1. 分子对接基础

分子对接原理及对接软件介绍

2. 分子对接软件（Autodock) 使用

2.1 半柔性对接

2.1.1 小分子配体优化准备

2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.1.3 蛋白受体格点计算

2.1.4 半柔性对接计算

2.2 对接结果评价

2.2.1 晶体结构构象进行对比

2.2.2 能量角度评价对接结果

2.2.3 聚类分析评价对接结果

2.2.4 最优结合构象的选择

2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

实例讲解与练习：激酶 Bcr/Abl 靶点抑制剂的半柔性对接

生物分子相互作用 II

2.3 柔性对接

2.3.1 小分子配体优化准备

2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.3.3 蛋白受体格点计算

2.3.4 柔性对接计算及结果评价

2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择

实例讲解与练习：Bcr/Abl 靶点抑制剂的柔性对接

虚拟筛选

3. 分子对接用于虚拟筛选（Autodock）

3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

3.2 靶点蛋白选择、化合物库获取

3.3 虚拟筛选

3.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

实例讲解与练习：Bcr/Abl 靶点抑制剂的虚拟筛选

小分子格式转换

1. openbabel 的介绍和使用

1.1 openbabel 软件介绍

1.2 小分子结构类型

1.3 小分子结构类型转换

拓展对接使用场景 （上）

1.蛋白-蛋白大分子对接

1.1 蛋白-蛋白对接的应用场景

1.2 相关程序的介绍

1.3 受体和配体蛋白前期优化准备

1.4 载入受体和配体分子

1.5 蛋白蛋白相互作用对接位点设定

1.6 蛋白蛋白对接结果分析与解读

实例讲解与练习：新冠病毒 Spike 蛋白及宿主蛋白 ACE2 的对接

2.蛋白-多肽对接

2.1 蛋白-多肽相互作用简介

2.2 蛋白-多肽分子预处理

2.3 蛋白-多肽分子对接

2.4 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：新冠靶点 3CL 与多肽/类多肽抑制剂的对接

3.含金属离子的蛋白靶点与小分子对接

3.1 金属酶蛋白-配体的相互作用介绍

3.2 相关蛋白及配体分子的收集与预处理

3.3 金属离子的处理与准备

3.4 金属辅酶蛋白-配体的对接

3.5 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：基质金属蛋白酶 MMP 及其抑制剂对接

拓展对接使用场景 （下）

4.小分子与小分子对接

4.1 小分子-小分子相互作用简介

4.2 小分子结构预处理

4.3 小分子-小分子对接

4.4 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：环糊精与药物小分子的对接

5.核酸-小分子对接

5.1 核酸-小分子的应用场景

5.2 核酸-小分子相互作用简介

5.3 核酸-小分子的预处理

5.4 核酸-小分子对接

5.5 相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：DNA G-四链体和配体分子对接

6.共价对接

6.1 共价对接的原理及应用场景

6.2 蛋白和共价结合配体的预处理

6.3 药物分子与靶蛋白的共价对接

6.6 相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：激酶靶点 EGFR 抑制剂的共价对接

基于碎片药物设计

1. 基于碎片药物设计

1.1 基于碎片的药物设计与发现

1.2 基于碎片化合物库构建

1.2.1 骨架替换

1.2.2 碎片连接

1.2.3 碎片生长

1.3 基于药效团的化合物库生成

1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成

1.5 基于分子描述符的化合物库生成

1.6 基于 BREED 规则的化合物库构建

1.7 基于碎片的化合物库筛选

实例讲解与练习：基于片段的 Bcr/Abl 靶点抑制剂优化与改造

构效关系分析

1. 3D-QSAR 模型构建（Sybyl 软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建 3D-QSAR 模型

1.6 CoMFA 和 CoMSIA 模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR 模型指导药物设计

实例讲解与练习：激酶靶点 Bcr/Abl 抑制剂的构效关系模型构建与活性预测

分子动力学模拟

1. 分子动力学简介（GROMACS 软件）

1.1 分子动力学基本原理

1.2 Linux 系统介绍

1.3 分子动力学软件介绍（Gromacs）

2. Gromacs 进行分子动力学模拟

2.1 配体分子的处理

2.2 蛋白结构的处理

2.3 修改蛋白坐标文件

2.4 修改拓扑文件

2.5 构建盒子并放入溶剂

2.6 平衡系统电荷

2.7 能量最小化

2.8 NVT 平衡

2.9 NPT 平衡

2.10 产出动力学模拟

3. 分子动力学结果分析

3.1 轨迹文件观察

3.2 能量数据作图

3.3 轨迹修正处理

3.4 回旋半径分析

3.5 计算蛋白构象的 RMSD 变化

3.6 计算原子位置的 RMSF 变化

3.7 蛋白配体构象聚类

3.8 蛋白配体相互作用氢键分析

3.9 蛋白配体相互作用能分析

实例讲解与练习：

（1）水中的溶菌酶纯蛋白模拟

（2）T4 溶菌酶及配体复合物模拟

里面内容一步步实操学习蛋白结构分析、同源建模、虚拟筛选、分子对接（半柔性、柔性对接、蛋白-蛋白、蛋白-多肽、酶蛋白-配体、核酸-小分子、共价对接）、药效团模型、定量构效关系、碎片化药物设计、Gromacs 分子动力学模拟与结果分析，并以实例讲解与练习为主，达到即学即用效果，帮助学员系统掌握计算机辅助药物设计技术，助力学术研究；