浅谈临床研究中随机化

       无论是药企发起的注册临床研究亦或是研究者发起的IIT研究，当涉及到对患者进行不同干预措施时，不可能完全避免研究对象之间的差异，为保证组间均衡性，提高研究的真实性，控制偏倚，就要采用随机化的手段把研究对象随机分配到不同的研究组，尽可能避免研究者或者研究对象主观愿望或者客观因素的影响，使得研究结果具有良好的可比性。

        临床研究中，常用的随机化方法主要有四类：简单随机法、区组随机法、分层随机法、动态随机法。

1. 简单随机法（simple randomization）

       简单随机法最常用的方法是利用随机数字表或者利用抽签和抛硬币的方式进行研究对象的分配。这种随机分配的方法易于理解、操作简单，但缺点也比较明显，往往分配到各组的样本量不等。尤其对于多中心临床研究，容易造成各个中心两组人数比例不等，甚至相差悬殊，引起偏倚，简单随机化的方法就不适用。

简单随机化的方法在计算机技术不发达的时候，使用起来容易，操作方便。随着互联网技术的普及和应用，简单随机化因其缺点，在临床研究中已经较少使用了。

1. 区组随机法（block randomization）

        当研究对象人数较少，而影响试验结果的因素又较多，简单随机化显然不容易使得组间具有很好的可比性，这时候先将条件相近的研究对象作为一个区组（例如，性别相同的，年龄相仿的，病情严重程度一致的）。然后在用简单随机化的方法将每个区组的研究对象随机分配到不同的干预组。这种情况就可以保证各个组之间样本量保持一致，各组基线资料基本均衡可比。此种情况适用于可以短时间内招募到足够研究对象的临床研究，常见于一期、二期临床试验中使用。

        当样本量较大的三期临床、上市后临床试验开展时，也常采用区组随机化的方式分配研究对象，最常见的操作方式是采用中央随机系统进行随机分配研究对象，即按照制定的随机表依次分配随机号。

       在实际操作中，在单中心进行的临床研究中，经验丰富的研究者往往可以猜出研究对象的分组，进而可能影响实际诊疗活动引起偏倚，比如区组为4的区组无法设盲的随机化中，当前两个研究对象同时为研究组或者对照组时，后两个研究对象的分配就是确定的对照组或研究组了。为了避免可能的引起偏倚，随机区组大小的随机化方法也在临床研究中开始应用。

1. 分层随机法（stratified randomization）

       分层随机法，顾名思义，就是先把对治疗效果影响较大的因素（性别、疾病严重程度、临床亚型、肿瘤分期等）进行分层，然后在各层再采用简单随机化或者区组随机化的方法进行随机分配。使用分层随机化可以把影响治疗的因素均衡分配到各组，增加组间可比性，使得研究结论更可靠。但是分层不易过多，分层过多，选择可比性的研究对象越难，需要的样本量也越大。前面说过，目前简单随机化的方法使用已经很少，主流的分层随机的方式是分层区组随机化。

4、动态随机法（dynamic randomization）

        临床研究进行的随机化分组目的在于保证各个试验组间的非研究因素达到均衡，但即使严格遵照随机化方式进行研究对象的分配，在统计分析阶段对各组基线资料进行比较分析，有时候也会发现基线资料并不均衡。尽管FDA对采用随机化的研究的基线资料的比较分析没用明确的要求，但是学界存在争议。

        与传统随机化方法相比，动态随机化法的不同之处在于，动态随机化在分配研究对象的过程中，每一个研究对象进入某一组的概率不会一直保持固定，而是按照前面已入组研究对象的情况不断地进行变更，从而达到维持所有研究组之间非研究因素达到平衡的目的。每当有新的研究对象进入试验，研究者首先要假设该研究对象进入每一个组的情况，通过统计每组累计的各因素各水平的数目，并乘以一定的权重w，来计算不同分配情况下的均衡程度，两相比较后，最后以某一概率将研究对象分配到某一假设情况下试验组因素间差最小的试验组，以保持良好的均衡性。这种方法要求较高，其存在实施操作较复杂和分配可预测性的缺点，在应用时应采用中心随机化，以便集中控制和减少选择性偏倚，加快分组速度。

参考文献：

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