视黄醇结合蛋白4（RBP4）抗体：发掘其在疾病风险中的诊断潜力

视黄醇结合蛋白 4（RBP4）是脂质载运蛋白家族成员，也是亲脂性维生素 A（视黄醇）在血液中的特异性转运蛋白。RBP4主要在脂肪细胞和肝细胞中表达，人体中的RBP4包含201个氨基酸残基和三对二硫键，现已通过X射线衍射表征其结构。RBP4的结构核心是一个典型的β-桶状结构，其结构可以特异性地容纳一个视黄醇分子，使这种疏水维生素在水环境中保持可溶性，能够通过血液运输。

图1 RBP4的三维结构

RBP4循环是维生素A从肝脏储存分配到肝外组织的主要机制。肝脏中大多数维生素A都是通过LRAT依赖模式以视黄酯的形式储存在肝星状细胞中。视黄酯在被视黄酯水解酶（REH）水解后，与肝细胞中的RBP4和甲状腺素运载蛋白(TTR) 结合，以视黄醇/RBP4/TTR复合物的形式进入血液，而后RBP4与靶细胞表面的膜受体（STRA6）结合，从而将视黄醇输送至靶细胞。同时，肝细胞表达的STRA6也可以从RBP4循环中逆向转运视黄醇。视网膜色素上皮组织、女性生殖系统、睾丸、大脑、肾脏等多种器官组织都需要大量摄取视黄醇才能发挥其内在作用。

图2 RBP4激活肝细胞内视黄醇

根据文献相关研究报道，RBP4与肾脏肝脏疾病、胎儿畸形、夜盲症、心血管疾病、胰岛素抵抗等多种疾病风险相关，在临床上RBP4具有广泛的诊断应用价值。

肾脏疾病相关

 RBP4已被公认是肾小管损伤的早期诊断标志物，并广泛应用于临床肾脏疾病的诊断中。肾脏疾病发生时肾小球过滤能力下降，肾小管重吸收受阻，血清和尿液中RBP4显著升高。RBP4的浓度对于肾小球过滤功能减退或近曲肾小管重吸收功能障碍的程度有显著关联，且早期比肌酐、尿素氮更灵敏，也不受饮食的干扰影响。

肝脏疾病相关

肝脏受损直接影响RBP4的合成，血液中RBP4浓度降低，可用于早期反映肝脏的合成功能与分解代谢的变化。有研究表型血清RBP4的水平可以作为丙肝病毒感染者脂肪变性程度的标志，血清与尿液的RBP4水平有助于肝硬化和肝肾综合征的鉴别诊断。

胰岛素敏感性

RBP4是一种破坏胰岛素敏感性的脂质运载蛋白，可激活巨噬细胞表面受体CD206+，表达促炎细胞因子，导致胰岛素抵抗以及先天性和适应性免疫系统激活。已经有多项研究报道RBP4升高对胰岛素敏感性影响机制：RBP4诱导肝脏细胞中的糖异生限速酶的表达，提高血糖并使得胰岛素信号传导受损。血清 RBP4水平与内源性胰岛素分泌（C肽水平升高）和胰岛素抵抗（由稳态模型指数计算）相关。

心血管疾病

血液中的RBP4水平与动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心力衰竭等心血管系统疾病及其危险因素密切相关。多项研究表明冠状动脉疾病与RBP4水平升高有关，RBP4可诱导内皮细胞的炎症作用，并促进高胰岛素血症诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移。此外，慢性肾脏病也会增加循环中的RBP4。已有研究测试3210名中国人样本，表明突变RBP4与中国人群的血浆RBP4水平和高甘油三酯血症风险显著相关。

视力及发育

在缺乏RBP4时，眼睛无法有效吸收视黄醇，导致视力受到影响，患夜盲症甚至完全失明。在怀孕期间维生素A摄入不足也会直接导致新生儿视力受损。大多数RBP4突变都与视力受损有关：研究发现RBP4蛋白裂解液中的复合杂合突变p.I59N和G74D可引起夜盲症和中度视网膜发育不良。p.A73T和p.A75T突变可引起小眼症、无眼症和眼组织缺损。RBP4在哺乳动物胚胎发育中起重要作用，胎儿严重缺乏维生素A时对胚胎影响巨大，包括面中畸形甚至露脑畸形。

RBP4作为一项灵敏的检测指标，在肾脏疾病、肝功能、临床营养状况、维生素A缺乏症等方面均具有较高的临床意义。随着医学研究的不断深入和临床应用的不断拓展，RBP4有望为更多疾病的诊断和治疗提供有力支持。