走进趋化因子 Chemokines 家族

趋化因子(chemokines)是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，通过与G蛋白偶联跨膜受体(称为趋化因子受体，选择性地表达在靶细胞表面)相互作用来发挥其生物学效应。趋化因子及趋化因子受体在介导细胞迁移、增殖和抵御病原体入侵过程中发挥重要作用，并且与免疫环境中炎症和癌症的发生发展密切相关。

趋化因子的发现

1977 年，Walz 及其同事发现了第一个趋化因子 —— 血小板因子 4（现名为 CXCL4），最初它被视作促凝和血管抑制因子，当时人们并未意识到它属于一个庞大且功能独特的家族。随后，从 1984 年到 1989 年，一系列结构相关的 cDNA 被克隆出来，像 IP - 10、JE、Mig 等，但趋化因子诱导细胞趋化的关键功能仍未被重视。直到白细胞介素 8（IL - 8，即 CXCL8）的中性粒细胞趋化特性被揭示，趋化因子的独特功能才进入人们的视野。

1992 年，“chemokines” 这一术语在第三届国际趋化细胞因子研讨会上正式诞生，标志着对这一家族的研究进入了新的阶段。此后，随着 MCP - 1、RANTES 和 eotaxin 等分别被发现能靶向不同类型白细胞，以及趋化因子受体与 HIV - 1 的关联、在组织特异性归巢中的作用被证实，趋化因子领域的研究迎来了蓬勃发展的时期。

趋化因子的分类与结构

趋化因子是结构相关的细胞因子家族，多数为分子量约 10kDa 的分泌蛋白。其羧基末端的 α 螺旋结构赋予了它与血管内皮细胞上的蛋白多糖和细胞外基质蛋白优先结合的能力，而四个高度保守位置的半胱氨酸则是其分类的重要依据。根据 N - 末端半胱氨酸的数目和间距，趋化因子被分为 CXC、CC、XC、CX3C 四个亚家族。

CXC 亚家族包含 CXCL1 - 17 等众多成员，如 CXCL8（IL - 8）在炎症反应中对中性粒细胞的趋化作用至关重要；CC 亚家族的 CCL1 - 28 成员众多，像 CCL2（MCP - 1）主要作用于单核细胞；XC 亚家族仅有 XCL1 和 XCL2；CX3C 亚家族则只有 CX3CL1。每个亚家族成员都有其独特的基因符号、别名，它们共同构成了趋化因子庞大而有序的家族体系。

趋化因子的功能

趋化因子发挥功能的关键在于与具有 7 个跨膜结构域的 G 蛋白偶联受体结合。结合后，G 蛋白亚单位 α 和 βγ 解离，进而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇 3 激酶（PI - 3K）和磷脂酶 C（PLC）等途径，引发细胞内钙水平增加，最终促使细胞极化、粘附和迁移。趋化因子广为人知的功能是引导细胞迁移，尤其是白细胞。它就像细胞的 “导航仪”，能刺激白细胞沿着浓度梯度定向迁移，参与免疫防御和炎症反应。除了趋化作用，趋化因子还能调节细胞增殖、存活、分化，促进细胞因子产生，甚至具有直接抗菌活性。非白细胞类型的细胞，如神经元、上皮细胞等，也能表达趋化因子受体并对趋化因子产生反应。

在生理状态下，趋化因子对维持机体的免疫平衡和组织稳态不可或缺。它引导白细胞精准定位到感染或损伤部位，启动免疫反应，同时参与血管生成和器官发育过程。然而，在病理状态下，趋化因子却可能成为 “双刃剑”。在自身免疫疾病、过敏反应、慢性炎症性疾病中，趋化因子导向的白细胞迁移会导致过度免疫反应和组织损伤。在癌症领域，癌细胞巧妙利用趋化因子系统，改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞存活、增殖和转移。例如，肿瘤细胞分泌趋化因子吸引免疫抑制细胞，构建有利于肿瘤生长的微环境，还能借助趋化因子引导肿瘤细胞向远处转移。

趋化因子在临床应用中

鉴于趋化因子在多种疾病中的关键作用，其在临床治疗中的应用前景备受关注。在炎症性疾病方面，研发能够阻断趋化因子信号通路的药物，有望抑制过度的炎症反应，减轻组织损伤。例如，针对某些趋化因子受体的拮抗剂已进入临床试验阶段，旨在治疗类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病。在癌症治疗中，干扰趋化因子介导的肿瘤细胞迁移和免疫逃逸，成为潜在的治疗策略。一方面，可以开发针对趋化因子或其受体的单克隆抗体，阻断肿瘤细胞与微环境之间的 “通讯”；另一方面，通过调节趋化因子的表达，重塑肿瘤微环境，增强机体的抗肿瘤免疫反应。

趋化因子家族成员众多且功能存在冗余，这给临床应用带来了巨大挑战。不同趋化因子之间可能存在复杂的相互作用，单一靶点的干预可能引发其他趋化因子的代偿性变化，影响治疗效果。此外，趋化因子在正常生理过程中的重要性，使得完全阻断其功能可能带来严重的副作用。因此，如何精准地靶向特定趋化因子或其受体，在抑制疾病进展的同时，最大程度减少对正常生理功能的影响，是当前研究的重点和难点。

小结

趋化因子 Chemokines 家族作为细胞因子领域的重要成员，在基础生物学和临床应用方面都具有极高的研究价值。尽管目前在临床转化过程中面临诸多挑战，但随着研究的不断深入，有望进一步揭示趋化因子的奥秘，开发出更加精准、有效的治疗策略，为人类健康事业带来新的希望。