AXL在肿瘤治疗中的研究进展

引言

肿瘤发生发展过程中，受体酪氨酸激酶（RTKs）信号通路的异常活化起着关键调控作用，其中c-MET、EGFR、VEGFR、PDGFR、HER2/HER3和FLT3等家族成员尤为突出。目前，针对这些RTKs的小分子抑制剂已成为临床治疗晚期恶性肿瘤的重要策略。然而，治疗过程中产生的获得性耐药问题严重制约了这类药物的长期治疗效果。在此背景下，寻找能够克服耐药并有效抑制肿瘤进展的新型治疗靶点显得尤为迫切。值得关注的是，TAM家族（包括TYRO3、AXL和MERTK）成员AXL因其独特的生物学功能，已成为当前肿瘤靶向治疗研究中最具潜力的候选靶点之一。

受体酪氨酸激酶家族概述

受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTKs）作为最大的一类酶联受体家族，具有双重生物学功能：既可作为生长因子的特异性受体，又能够催化下游靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。研究表明，RTKs不仅是调控正常细胞生理过程的关键分子，更在多种恶性肿瘤的发生发展中扮演着决定性角色。当RTKs发生突变时，会引发一系列信号转导级联反应的异常激活，进而对细胞内蛋白质的表达谱产生广泛影响。

AXL分子结构与功能特征

AXL源于希腊语“Anexelekto”，意为“不受控制的”，AXL于1988年首次分离，并被鉴定为致癌基因。人类AXL基因位于染色体19q13.2，编码20个外显子。外显子1-10编码细胞外结构域，包括信号肽、两个免疫球蛋白(Ig)结构域和两个纤连蛋白Ⅲ型(FNⅢ)结构域。外显子11编码一个受蛋白水解切割的短的细胞外区域，以及整个跨膜结构域。外显子12-20编码细胞内结构域，包括酪氨酸激酶结构域。

AXL蛋白为I型跨膜受体，分子量104kDa，经蛋白酶解可产生可溶性胞外片段。作为TAM家族成员（含TYRO3/AXL/MER），AXL在上皮细胞、间质细胞和造血细胞中广泛表达，在多种恶性肿瘤中异常高表达。

AXL活化机制

AXL通过以下方式激活：

经典Gas6配体依赖性二聚化

非Gas6依赖性二聚化

与TAM家族成员异源二聚化

与非TAM蛋白异源二聚化

跨细胞嗜同性结合AXL 以 1:1 的比例与 GAS6 结合，形成的复合物发生二聚化，激活下游信号通路，如磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / Akt 激酶（PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路。这些通路参与促进癌细胞的生长和转移。除了经典的 GAS6 驱动的激活机制外，AXL 还可以在没有 GAS6 的情况下通过与其他受体（如 c-MET 或 EGFR）的相互作用、自身二聚化或作为对氧化应激的反应而被激活。

AXL 的调控

AXL 信号通路受到一系列复杂机制的严格调控，包括表观遗传改变、转录、翻译和翻译后修饰。多项研究表明，AXL 基因表达可以通过启动子甲基化以及多种转录因子（HIF-α、AP-1、YAP1/TEAD、CREB、MZF1 和 SP-1）进行调节。此外，与 miRNA 的相互作用也在 AXL 表达的调控中发挥作用。翻译后修饰，包括糖基化、磷酸化、蛋白水解切割和泛素化，进一步影响 AXL 在癌症进展中的功能。除了这些调控机制外，原发性肺腺癌的转录组测序揭示了 AXL - MBIP（MAP3K12 结合抑制蛋白 1）融合基因是 AXL 激活的另一种潜在机制。

未来展望

尽管AXL靶向治疗在恶性肿瘤治疗领域展现出良好的应用前景，但仍存在若干关键科学问题亟待解决。首要问题在于AXL信号通路调控肿瘤免疫微环境的具体分子机制尚未完全阐明，这直接影响了靶向治疗的精准性。临床观察显示，部分患者对AXL抑制剂治疗存在原发性耐药或继发性耐药现象，其内在机制仍需深入探究。