中性粒细胞的免疫应用最新研究进展

近年来，大量报道表明中性粒细胞对肿 瘤具有细胞毒性或抑制作用［ 24 ］ 。 Takasugi 等 ［ 25 ］首次发现外 周血中性粒细胞对多种肿瘤细胞系具有直接的细胞毒性。 由过氧化氢 ( H 2 O 2 ) 介导的中性粒细胞与肿瘤细胞相互作 用 ， 通过细胞毒性抑制肿瘤细胞转移扩散 。 此外 ，中性粒细 胞与肿瘤细胞之间 Fas 配体 / Fas 信号转导相互作用可导致 肿瘤细胞周期停滞 ［ 26 ］ 。 产生白细胞介素 -17 ( IL-17 ) 的 γδT 细胞 ( γδ 17T 细 胞 ) 可促进肿瘤生长和转移 。Mensurado 等 ［ 27 ］ 发现 ， TAN 衍生的 ＲOS 通过诱导氧化应激可抑制小鼠 γδ 17T 细胞的增殖 ， 抑制 TME 中 IL-17 的分泌 ，发挥抗肿瘤 作用。

 

中性粒细胞引导巨噬细胞进行免疫攻击

中性粒细胞引导T细胞进行免疫攻击

 

 

中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中的潜在作用

随着免疫检查点阻断和嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 ( chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy ， CAＲ-T ) 的成 功应用 ， 免疫治疗已成为肿瘤治疗中颇具应用前景的方法之

一 ［ 28 ］ 。 目前 ， 免疫疗法主要靶向肿瘤浸润的 T 淋巴细胞和 自然杀伤细胞发挥抗肿瘤作用 ，但对于部分癌症患者的痊愈 还存在一定的局限性 ［ 29 ］ 。 通过靶向 TME 中其他免疫细胞可 实现协同治疗效果 。 中性粒细胞是存在于 TME 中的重要免 疫细胞 ， 参与肿瘤进展及炎症反应 ，与肿瘤对化疗和检查点 阻断的抵抗有关 ［ 30 ］ 。目前关于中性粒细胞在肿瘤免疫治疗 中的研究如下 。

 

CD47-SIＲPα 检查点与中性粒细胞

CD47 是在肿瘤细 胞上广泛表达的髓样细胞抑制性配体 ，通过与中性粒细胞表 面表达的相应受体信号调节蛋白 α ( signal regulatory protein α ， SIＲP α ) 结合 ， 向下游发出免疫抑制信号 。 有数据表明 ，谷 氨酰 胺 － 肽环转移酶样蛋白 ( glutaminyl-peptidecyclotrans- ferase-like protein ， QPCTL ) 为 CD47-SIＲP α 检查点的主要组 成部分 ， 抑制其表达可限制 CD47-SIＲP α 调控轴之间的信号 转导 ，通过抗体依赖性细胞吞噬作用和细胞毒性作用增强中 性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤能力 ［ 31 ］ 。 Liu 等 ［ 32 ］开发了一种 抗人 CD47 单克隆抗体 ——— Hu5F9-G4 ，在体外诱导可增强中 性粒细胞介导的吞噬作用 ，且与利妥昔单抗联合治疗可完全 消除异种移植小鼠非霍奇金淋巴瘤 ( non-hodgkin's lympho- ma ， NHL ) 。 Ｒing 等 ［ 33 ］ 开 发 了 一 种 抗 SIＲP α 抗 体——— KWAＲ23 ，与其他免疫检查点抑制剂联合使用可显著增强中 性粒细胞的抗肿瘤活性 。 目前 CD47-SIＲP α 检查点有望成为 新的免疫 治 疗 靶 标 ，并且正在进行许多临床试验来评估 CD47-SIＲP α 阻断疗法 ［ 34 ］ 。

 

HGF-c-MET 调控轴与中性粒细胞

c-MET 是由 MET 原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶，c-MET 信号通路在组 织再生和肿瘤发生中调节细胞存活 、 增殖和迁移 。Glodde 等 ［ 35 ］ 发现 c-MET 通过与其配体肝细胞生长因子 ( hepatocyte growth factor ， HGF ) 相互作用 ，促进骨髓中性粒细胞向淋巴 结和肿瘤组织募集 ， 抑制 T 细胞增殖和效应功能 ， 使用c-MET 抑制剂 ——— Capmatinib 阻断中性粒细胞募集 ， 可促进 T 细胞 浸润肿瘤组织 ， 改善 T 细胞靶向治疗 ( 如过继性 T 细胞转移 和检查点阻断治疗 ) 的疗效 。 见图 1。 4 ． 3 粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony stimulating fac- tor ， G-CSF ) 与中性粒细胞 G-CSF 是中性粒细胞产生和分 化的主要调节因子 ， 可将血液中的中性粒细胞 、单核细胞和 淋巴细胞募集到炎症部位 ， 并在多种肿瘤中高表达 。Bru 等 ［ 36 ］ 研究表明 ， 重组人粒细胞集落刺激因子 ( rhG-CSF ) 通过 诱导中性粒细胞增殖 ， 抑制胰腺癌肿瘤生长 。 Li 等 ［ 37 ］ 研究 表明 ， G-CSF 在 AOM/DSS 处理的小鼠结肠炎相关癌肿瘤模 型中过表达 ， 可将 MDSC 募集到发炎的结肠组织中 ，并保持 未成熟状态 ， 促进 MDSC 增殖和抗凋亡能力 。 使用抗 G-CSF 单克隆抗体处理后 MDSC 积聚减少 ， 肿瘤减小 。 Lu 等 ［ 38 ］将 免疫检查点封锁与靶向 MDSC 的疗法联合使用时 ，原发性和 转移性去势抵抗性前列腺癌表现出强大的协同反应 。 因此， G-CSF 可作为结肠炎相关肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点 。