细胞治疗car-t行业最新进展（2021年9月）

更多最新研究进展请在“泽平科技”公众号获取

Cell：实体瘤治疗重大进展！递送内源性RNA的CAR-T细胞可改善对实体瘤的治疗

显微镜下胶质母细胞瘤细胞团灭现场 胶质母细胞瘤细胞正在被CAR-T团灭

2021年9月3日报道，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现作为一种自然发生的激活RIG-I/MDA5信号的内源性RNA，RN7SL1可以激活身体自身的天然T细胞，以寻找逃避CAR-T细胞识别的癌细胞。这可能有助于改善治疗实体瘤的努力，毕竟实体瘤占人类癌症的大多数。相关研究结果于2021年8月30日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function”。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院放射肿瘤学教授Andy J. Minn博士说，“CAR-T细胞通常就像没有后援的孤独士兵。然而，如果给予正确的工具，它们可以启动身体自身的免疫系统，并帮助它们对付单独使用CAR-T细胞所遗漏的癌细胞。”

第一种工具是一种称为RN7SL1的内源性RNA。当由CAR-T细胞递送给肿瘤时，RN7SL1模拟了病毒RNA。RN7SL1被部署在CAR-T细胞释放的胞外囊泡中并选择性地转移到先天免疫细胞中，并激活RIG-I/MDA5信号。就像病毒感染后，作为身体免疫系统的一个分支，先天免疫细胞在看到CAR-T细胞递送的RN7SL1后被激活。这些先天免疫细胞如今可以刺激身体的T细胞，动员它们加入对癌症的攻击。然而，与CAR-T细胞一样，身体的天然T细胞也需要在癌细胞上找到一种靶标来识别和攻击。因此，CAR-T细胞提供的第二种工具是外来抗原，这些外来抗原被“涂抹”在癌细胞的表面，本质上标志着它们被天然的T细胞杀死。

这些作者利用小鼠模型表明，用这种一箭双雕的方式武装CAR-T细胞，招募身体自身的免疫系统，可以防止肿瘤复发，即使许多癌细胞不能被单独的CAR-T细胞识别和杀死。因此，对 CAR-T细胞进行基因改造，使之递送RN7SL1和外来抗原，可能有助于打击实体瘤逃避CAR-T细胞的常见方式，从而增强疗效。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.004。

此外，与其他RNA激动剂不同，CAR-T细胞递送的RN7SL1限制了髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的产生，减少了髓样细胞中的TGFB表达，并促进了具有共刺激功能的树突细胞（DC）亚群。

除了帮助招募身体的天然免疫系统外，这项新的研究发现，RN7SL1可以改善CAR-T细胞本身的功能。表达RN7SL1的CAR-T细胞有额外的优势，即持续时间更长，能更好地浸润肿瘤，更少地出现功能衰竭，并能保持更大的抗肿瘤功能。RN7SL1促进CAR-T细胞的扩增和效应记忆T细胞分化。

因此，内源性效应记忆T细胞和肿瘤特异性T细胞在数量上会扩大，从而也可杀死发生CAR识别的靶抗原丢失的实体瘤。在内源性免疫力提高的支持下，CAR-T细胞如今可以与RN7SL1一起共同部署外来的多肽抗原，以提高疗效，即使在异质性肿瘤缺乏足够的新抗原的情况下。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与实验医学系免疫治疗教授、细胞免疫疗法中心主任、帕克癌症免疫疗法研究所主任Carl H. June博士说，“同时采用CAR-T细胞、增强内源性T细胞功能和对抗常见抑制机制的策略可能提供有效的组合方法来改善实体瘤反应。”

参考资料：

Lexus R. Johnson et al. The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.004.

创新细胞治疗类药品阿基仑赛注射液在苏州完成首例患者用药

2021年8月20日， 一名57岁的弥漫大B淋巴瘤男性病人在苏州大学附属第一医院成为中国首例使用靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品的获益患者，治疗后顺利出院。

2021年8月20日， 一名57岁的弥漫大B淋巴瘤男性病人在苏州大学附属第一医院成为中国首例使用靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品的获益患者，治疗后顺利出院。该CAR-T细胞治疗药品的适应证是用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤。为我国系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者带来了新的选择。

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任、苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授介绍，CAR-T细胞治疗可以说是一个“活的细胞药”；由于患者病情和CAR-T细胞的多样性，不同患者的疗效可能存在差异，所以这对于临床的整体治疗平台和技术要求也很高。当前中国CAR-T治疗相关研究数量全球领先，对CAR-T细胞治疗的了解也逐步深入。随着CAR-T细胞治疗的不断发展与成熟，期待我们的团队能够为更多的血液病患者带来新的福音。

国内首款CAR-T产品又迎新突破！“天价”细胞治疗进入医保可有希望？

8月17日，中国国家药监局评审中心（CDE）最新公示显示，复星凯特旗下产品阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是常见的血液系统肿瘤，在常见恶性肿瘤排位中在前10位以内。近年来，随着我国对CAR-T技术的研究不断深入，改变了血液恶性肿瘤的治疗

8月17日，中国国家药监局评审中心（CDE）最新公示显示，复星凯特旗下产品阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是常见的血液系统肿瘤，在常见恶性肿瘤排位中在前10位以内。近年来，随着我国对CAR-T技术的研究不断深入，改变了血液恶性肿瘤的治疗图景，成为最具潜力的肿瘤免疫疗法之一。

阿基仑赛注射液就是由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的CAR-T细胞制备，它是一种自体免疫细胞注射剂，是复星凯特于2017年从吉利德科学公司Kite引进Yescarta、进行技术转移、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

据悉，该产品最早于2017年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，至今已进入38个国家和地区，超过4600例患者使用，并获NCCN、EBMT等多家指南权威推荐。今年6月，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准复星凯特生物技术有限公司申报的阿基仑赛注射液 (商品名：奕凯达)上市，成为我国首个批准上市的细胞治疗类产品。

近日，继复星凯特的CAR-T产品国内获批后，第二款CAR-T产品也即将问世。中国国家药品审评中心（CDE）官网显示，药明巨诺瑞基仑赛注射液的上市申请终于进入“在审评”阶段，有望在近期获批上市。

然而，尽管资本不断涌入CAR-T赛道，但作为一款“活的细胞药”，CAR-T疗法价格却颇高，可能会导致患者可及性受到限制。2019年2月，美国批准CAR-T细胞治疗纳入医保，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还将支付包括药物管理、细胞的收集和处理、细胞的回输、以及门诊或者住院的所有相关服务与治疗费用。而作为第一款批准CAR-T疗法的亚洲国家，日本中央社会保险医疗协议会于2019年5月批准将CAR-T细胞治疗产品Kymriah，于5月22日起纳入医保，定价约3350万日元(约合人民币210万元)。

未来，期待这款CAR-T疗法可以进入医保谈判环节，有望通过医保谈判实现降价，给更多的患者带来“治愈”的机会。

国内首款自主研发CAR-T产品 药明巨诺瑞基奥仑赛获批

9月3日，中国国家药监局最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。

瑞基奥仑赛注射液（曾用名：瑞基仑赛注射液）是药明巨诺开发的的一款抗CD19的CAR-T产品，拟用于治疗各类B细胞恶性肿瘤，它也是药明巨诺的核心候选产品。CD19是B细胞表面表达的特异性抗原。由于B细胞及其前体细胞突变导致的疾病，且大多肿瘤细胞同样表达CD19，这使CD19成为新药开发的热门靶标。

公开资料显示，瑞基奥仑赛注射液的T细胞表达的CAR，与CD19的胞外域结合之后，可致使CAR的胞内域促进T细胞扩增，并触发效应功能以清除肿瘤细胞。

目前全球已有6款CAR-T产品上市，除靶向BCMA的Abecma之外，其余均靶向CD19。

热潮之下，针对CAR-T细胞疗法的研究还在持续加大火候。据新浪医药不完全统计，除了国内已经上市的阿基仑赛和瑞基奥仑赛，还有近40款CAR-T疗法正在研发。其中，诺华的Kymriah在国内已经进入三期临床，合源生物、传奇生物、科济生物等企业也进入了临床中期。统计发现，这些药的靶点主要布局在CD19上，其次为BCMA。此外，新潮之下的双靶点CAR-T疗法也成企业竞相追捧的“黄金赛道”。

CD19 CAR-T细胞疗法！诺华Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)3期BELINDA研究失败！

2021年08月29日，近日宣布了CD19 CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel）3期BELINDA研究的更新。这是一项国际性、随机、开放标签、多中心研究，正在评估Kymriah与标准护理（SoC）二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的疗效和安全性。该研究入组的是原发性难治或在一线治疗12个月内复发的患者。SoC为挽救性化疗，随后对有应答的患者进行大剂量化疗和造血干细胞移植（HSCT）。研究的主要终点是无事件生存期（EFS）。

结果显示，该研究没有达到主要终点：与SoC相比，Kymriah没有达到显著改善EFS的目标。该研究中，Kymriah的安全概况与已知的安全概况一致。

诺华将完成对BELINDA研究数据的全面评估，并与调查人员合作，在未来公布结果。诺华肿瘤和血液学开发全球负责人兼执行副总裁Jeff Legos表示：“对一线治疗无效的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者是一个脆弱的群体，我们对BELINDA研究在这种情况下没有达到其主要终点感到失望。Kymriah继续证明在第三线治疗中对某些晚期血癌患者有持久的反应。我们仍然致力于加快Kymriah和下一代CAR-T的开发，并期望在即将召开的医学会议上分享这些疗法的早期临床结果。”

Kymriah是一种CD19导向的基因修饰自体T细胞免疫细胞疗法。与常规的小分子或生物疗法不同，CAR-T细胞疗法是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah的原理是将患者的T细胞进行基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体（CAR），CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。

Kymriah是全球批准的第一个CAR-T细胞疗法，也是第一个被批准用于2种不同适应症的CAR-T细胞疗法。该药是一种一次性治疗方法，旨在增强患者的免疫系统来对抗癌症。目前，Kymriah已在全球30个国家上市，已批准的适应症包括：（1）治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）儿童和年轻成人患者（25岁及以下）；（2）治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。

Kymriah在复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）中显示出很高的应答率和显著的安全性。2020年4月，美国FDA授予了Kymriah治疗R/R FL的再生医学先进疗法（RMAT）资格，这反映了R/R FL患者群体中存在的显著未满足医疗需求。诺华已计划在2021年先在美国、之后在欧盟提交Kymriah治疗R/R FL的监管申请文件。如果获得批准，R/R FL将成为Kymriah的第3个B细胞恶性肿瘤适应症。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Novartis provides update on BELINDA study investigating Kymriah as second-line treatment in aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma