重编程相关研究最新进展（2021年12月）

【1】突破性发现：NeuroD1不能介导小胶质细胞-神经元重编程

2021-12-13 报道，上海市精神卫生中心的饶艳霞博士与天桥脑科学研究院（TCCI）转化中心主任、华山医院院长毛颖教授团队、复旦大学彭勃教授团队以及TCCI研究员、上海精神卫生中心袁逖飞教授团队展开联合攻关，在神经科学领域顶级期刊Neuron上发表了题为 NeuroD1 induces microglial apoptosis and cannot induce microglia-to-neuron cross-lineage reprogramming的文章。

研究人员利用活细胞成像、谱系追踪和药理学等多个手段对NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象进行了系统性探索。他们严谨地证明了NeuroD1不具备将小胶质细胞转分化为神经元的能力。

该团队发现日本团队报道的NeuroD1介导小胶质细胞-神经元的重编程并非真实现象，而是由于实验设计不严谨所引起的假象。这种由于病毒非特异性泄露等原因造成的实验假象在相关研究领域内较常发生。鉴于此，该研究最重要之处在于提出验证/证实胶质细胞-神经元转分化所需满足的三个基本原则，在此基础上对内源性神经再生现象去伪存真。 上海市精神卫生中心饶艳霞博士为该论文的第一作者和共同通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院彭勃教授、TCCI转化中心主任、华山医院院长毛颖教授和TCCI研究员、上海精神卫生中心袁逖飞教授为本文的共同通讯作者。该团队多人为此研究作出贡献。

原文：NeuroD1 induces microglial apoptosis and cannot induce microglia-to-neuron cross-lineage reprogramming

【2】Viruses：呼吸道合胞病毒或能重编程机体气道上皮细胞的功能

2021-11-25报道，近日，一篇发表在国际杂志Viruses上题为“Metabolic Reprogramming of Nasal Airway Epithelial Cells Following Infant Respiratory Syncytial Virus Infection”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，婴儿期感染RSV或会导致气道上皮细胞发生代谢重编程。这一机制或许能够解释为何儿童感染RSV与哮喘症和其它气喘疾病的发病率大幅上升有关。

研究者发现，与正常细胞相比，在出生第一年后感染RSV的儿童机体的上皮细胞或许会消耗更多的葡萄糖，尽管这种葡萄糖消耗的增加并不总是反映在制造细胞能量上，但其也并未被浪费；额外的葡萄糖还被用来制造用于其它酶类反映的基本组件。研究者表示，这种现象发生在正常细胞中，但其在此前被感染的细胞中发生的程度要更大一些，这或许就是这些上皮细胞成熟的宿主代谢环境的一种反映。

研究者Berdnikovs指出，目前我们正在计划进行一项新的队列研究，即从儿童出生就开始进行追踪，并测定其在感染RSV之前和之后气道上皮组织所发生的代谢改变，这或许就能帮助确定其之间在时间上的因果关联。综上，本文研究结果支持了科学家们所提出的上皮细胞代谢重编程的现象或与婴儿发生RSV感染之间存在一定关联，并为后期寻找RSV所诱导的生命早期的上皮屏障功能障碍的机制开辟了令人兴奋的新途径。

原文：Andrew R. Connelly, Brian M. Jeong, Mackenzie E. Coden, et al. Metabolic Reprogramming of Nasal Airway Epithelial Cells Following Infant Respiratory Syncytial Virus Infection, Viruses (2021). DOI:10.3390/v13102055

【3】Autophagy：新城疫病毒操控宿主能量代谢重编程机制获揭示

2021-11-16报道，近日，中国农业科学院上海兽医研究所水禽病毒病创新团队研究发现新城疫病毒重编程细胞代谢模式，解决了病毒感染后细胞能量供应问题。相关研究成果在线发表于《自噬 (Autophagy) 》。

该研究首先发现新城疫病毒感染增加了细胞葡萄糖的摄取用于糖酵解途径，而非线粒体三羧酸循环，糖酵解途径逐渐成为能量的主要来源。机制方面，新城疫病毒感染细胞后引起线粒体功能障碍和应激性损伤，损伤的线粒体被自噬清除。此时，定位于线粒体外膜的能量供应的“转换开关”--去乙酰化酶也随之被降解，进一步导致糖酵解基因的转录与表达，迫使感染细胞发生代谢重编程。该研究为病毒与宿主之间的寄生关系提供新的视角，有助于从宿主代谢角度开发抗病毒治疗新策略。

【4】猪体细胞克隆重编程障碍研究取得新进展

2021-10-28报道，近日，华中农业大学动物科学技术学院、动物医学院苗义良团队与生命科学技术学院陈振夏团队合作揭示了猪克隆胚胎发育过程中组蛋白甲基化H3K9me3、H3K27me3以及DNA甲基化的重编程障碍，以及克服上述重编程障碍并促进猪克隆胚胎发育的两种新方法。研究成果以“TDG is a pig-specific epigenetic regulator with insensitivity to H3K9 and H3K27 demethylation in nuclear transfer embryos”为题在Stem Cell Reports发表。

本研究首次结合近年来开发的低细胞量转录组测序（Smart-seq）技术，从全基因组层面鉴定了猪克隆胚胎在合子基因组激活阶段（4细胞期）异常表达的基因和基因组区域。同时，利用低细胞量的全基因组DNA甲基化测序（PBAT-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ULI-NChIP-seq）技术，确定了上述异常表达的基因启动子和基因组区域中存在高水平富集的DNA甲基化和组蛋白甲基化H3K9me3、H3K27me3。最重要的是，针对这些重编程障碍，该研究开发了两项有效提高猪克隆胚胎发育能力的新方法：1）联合使用显微注射技术在克隆胚胎中过表达H3K9me3的去甲基化酶KDM4A，并向胚胎培养液中添加H3K27me3编写酶抑制剂GSK126；2）使用诱导表达与DNA去甲基化相关的胸腺嘧啶糖基化酶TDG的供体细胞株构建克隆胚胎。上述克服途径均不同程度地调整了猪克隆胚胎基因和基因组区域的异常表达，并最终使克隆胚胎的囊胚率提高近两倍。

原文：TDG is a pig-specific epigenetic regulator with insensitivity to H3K9 and H3K27 demethylation in nuclear transfer embryos

【5】LIN28A通过代谢和线粒体重编程增强人体细胞组织干细胞的再生能力

2021-10-26报道，在这里，作者提出强迫表达LIN28A作为一种调节细胞代谢的方法，进而提高自我更新，分化能力，并在移植后的各种人类SSCs的定植。在机制上，在未分化/增殖的ssc中，LIN28A通过激活pdk1介导的糖酵解- tca /OxPhos解偶联，诱导从氧化磷酸化(OxPhos)到糖酵解的代谢重编程。 线粒体也被重新编程为功能能力提高的健康/融合线粒体。重编程允许SSCs在低水平的氧化和线粒体压力下更广泛地进行细胞增殖。当pdk1介导的解偶联在分化过程中被解开时，通过重新编程的线粒体，随着OxPhos的增加，LIN28A-SSCs分化更加有效。本研究提供了利用LIN28A和代谢重编程提高SSCs在再生医学中的应用的机理和实际途径。

在本研究中，作者发现在培养的SSCs中表达LIN28A可以极大地增强其自我更新和增殖能力。与普遍认为细胞活动后细胞压力会累积的观点相反，表达lin28a的SSCs即使在经历了广泛的细胞分裂后也能维持低氧化/线粒体压力和细胞衰老。此外，经LIN28A表达扩增的SSCs在移植后可更好地分化为其组织特异性谱系和细胞定植。 

作者的结论是代谢重编程是LIN28A作用的主要驱动因素。表达lin28a的SSCs主要使用糖酵解来生产生物能，而不是线粒体OxPhos。最终，LIN28A重组线粒体具有更强的代谢可塑性，可以有效地执行OxPhos，这是干细胞分化的代谢需要。这些观察结果共同表明了 LIN28A 工程化 SSC 和 LIN28A 介导的再生机制在再生医学中的潜在未来用途。

原文：Kelvin Pieknell et al. LIN28A enhances regenerative capacity of human somatic tissue stem cells via metabolic and mitochondrial reprogramming. Cell Death Differ 2021 Sep 23. doi: 10.1038/s41418-021-00873-1.

【6】Cell Stem Cell：将大脑中的胶质细胞重编程为中间神经元可减少慢性癫痫发作

2021-10-08报道，在一项新的研究中，来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）和英国伦敦大学国王学院的研究人员发现细胞重编程可以帮助减少小鼠的癫痫发作。他们证实通过将大脑中的胶质细胞重编程为所谓的“中间神经元（interneuron）”---帮助抑制神经网络兴奋的抑制性神经元，大脑中的慢性癫痫发作可以在临床前的癫痫小鼠模型中得到抑制。这一发现提供了一种潜在的基于细胞的方法来对抗耐药性癫痫的发作。相关研究结果于2021年9月29日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Reprogramming reactive glia into interneurons reduces chronic seizure activity in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy”。

论文通讯作者、来自INSERM的Christophe Heinrich博士说，“我们的研究发现，将胶质细胞重编程为神经元作为一种基于细胞的策略，可用于再生癫痫中丢失的中间神经元，并对抗耐药性癫痫的发作。我们相信，将胶质细胞重编程为神经元也可能以作为一种创新战略，用于治疗其他破坏性的神经系统疾病。”

这些作者如今希望完善这种从胶质细胞到神经元的重编程过程，以改善功能恢复，最终希望将这些发现转化治疗癫痫患者的方法。

原文：Célia Lentini et al. Reprogramming reactive glia into interneurons reduces chronic seizure activity in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.09.002.

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