当药物设计遇上MD，分子结构藏不住了！

分子动力学模拟(MDS)是近年来飞速发展的一种分子模拟方法，它以经典力学、量子力学、统计力学为基础，利用计算机数值求解分子体系运动方程的方法，模拟研究分子体系的结构与性质。分子动力学模拟的基本原理即为牛顿运动定律。

基本原理
考虑含有N个分子或原子的运动系统，系统的能量为系统中分子的动能与总势能的总和。其总势能为分子中各原子位置的函数U [通常势能可分为分子间(或分子内)原子间的非键范德华作用(VDW)与分子内部势能(int)两大部分]，即:

范德华作用一般可将其近似为各原子对间范德华作用的和:


其中，rij为两个原子i与j之间的距离。分子内势能则为各类型内坐标(如键伸缩、键角弯曲.....势能的总和。
根据经典力学原理得知，系统中任何一个原子i所受的力为势能的梯度:

由牛顿第二运动定律可得i原子的加速度为:


将牛顿运动定律方程对时间积分，可以预测i原子经过时间t后的速度与位置。

其中，r及v分别为粒子的位置与速度，上标 “0”为各物理量的初始值。

首先由系统中各分子位置计算系统的势能，再由公式计算系统中各原子所受的力及加速度，然后计算得到一段非常短的时间间隔后各原子的位置及速度。

重复这一过程，反复循环，可得到各时间下系统中分子运动的位置、速度及加速度等信息，即得到系统的运动轨迹(rajectory)。

主要作用
1957年，Alder和Wainwright首先采用分子动力学并应用于硬球模型来研究凝聚态系统的气体和液体。分子动力学的应用至今已经有约60年的历史,随着计算机技术的迅速发展，越来越多地被应用于各种体系的模拟。

1977年，McCammon等人在Nature上发表第一篇蛋白质的分子动力学模拟研究论文，研究对象是当时刚刚解析出晶体结构的牛胰岛素抑制剂(BPTI)。虽然模拟的时间很短，但是使人们看到分子动力学技术对于研究蛋白质分子功能的重要作用。

对一种生物大分子的空间结构进行分子动力学模拟，可以得到分子系统的构象和随时间变化的各种信息，进而得到分子结构的运动轨迹，或者将结构整体运动分解为不同频率整栋模态的叠加，能够帮助进一步理解蛋白质生物活性位点在配体结合、催化过程中的运动特征。

应用领域
此外，计算机模拟为天然生物大分子的改性和基于受体结构的药物分子设计提供了重要的依据，在某些领域已经成为实验研究难以替代的手段。

在生物大分子领域，分子动力学已经大量用于研究生物分子及其复合物的结构、动力学和热力学过程;得到生物分子系统的各种属性，包括蛋白质的稳定性、构象变化信息、蛋白质折叠信息、分子识别、生物系统内的离子运输等，也应用于药物设计、X射线衍射和核磁共振分子结构的判别等。

NAMD分子动力学模拟在生物及材料计算中的应用专题

第一天
时间	课时内容	主要知识点
第一天上午	一：分子动力学相关软件及Linux入门 目标：了解NAMD软件，掌握NAMD安装环境，了解Linux语言	1 NAMD下载与安装 2 NAMD模拟所需文件简介（结构文件，配置文件，参数文件等） 3 相关Linux语言基础
	二：VMD可视化软件的安装和使用	4 VMD安装和使用 4.1VMD基础 4.2多分子处理和脚本 4.3载入轨迹并用简单的脚本计算 以泛素为例
	三：研究对象模型获取，构建以及优化	5. 模型文件的预处理 5.1蛋白/核酸预处理 5.2小分子预处理 5.3配置文件预处理
第一天下午	四：MD模拟简单流程	6 能量优化、分子动力学模拟 6.1 能量优化意义以及方法 6.2 运行分子动力学模拟 6.3 基础分析脚本，例如：能量平衡，RMSD，RMSF，氢键分析，SASA，回转半径等。 6.4 输出内容解读 6.5针对当天内容练习答疑
第二天上午	五：拉伸动力学	7 恒速/恒力拉伸动力学   7.1设置固定原子，拉力方向 7.2修改conf文件 7.3运行SMD模拟 7.4结果分析以及作图
	六：基于伞形抽样的自由能计算	8 自由能计算 8.1利用SMD创建一系列反应路径构型   8.2将反应路径分成若干窗口   8.3对每个窗口进行模拟   8.4对每个窗口的结果进行融合模拟得到完整的PMF曲线 以铵转运蛋白为例
第二天下午	七：沿着反应坐标的自由能计算：ABF	9 案例：Deca-alanine的可逆展开过程： 9.1体系建立 9.2运行ABF计算 9.3结果分析
		10案例：甲烷的水合自由能： 10.1体系建立之psf文件准备 10.2体系建立之conf文件准备 10.3运行计算 10.4结果分析
第三天上午	八：NAMD在生物技术计算中的应用实例	11案例：水分子在碳纳米管中迁移渗透模拟 11.1碳纳米管的构建 11.2体系溶剂化 11.3平衡体系水分子的扩散行为 11.4非平衡态（induced pressure difference ）下水分子的扩散模拟 11.5改性CNT中水分子性能
		12 案例：DNA在纳米孔中的迁移及测序模拟 12.1 DNA和纳米孔（Si3N4）的分别搭建以及预处理 12.2对体系施加电场 12.3计算平均电势 12.4计算离子电流 12.5测DNA的传输速率
第三天下午	九：NAMD在材料计算中的应用 目标：以文献为例，复现工作中重要分析手段，加深同学对本方向的理解	13. 纳米材料与蛋白质 ACS Appl. Mater. & Interfaces, 2022, 14, 1, 191 - 200.文献复现 (a) M蛋白吸附行为 (b) M蛋白结构变化 (c) M蛋白活性口袋变化 (d) 活性口袋与配体结合能力变化 (e) 无配体下的MD模拟结果