JACS：截短侧耳素类抗生素Pleuromutilin的16步全合成

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背景介绍

导读： 最近，美国加州大学尔湾分校（UCI）的Sergey V. Pronin课题组报道了一种新的截短侧耳素类抗生素Pleuromutilin合成方法。以exo型D-A反应、HAT自由基环化反应、环化-氧化裂解等为关键反应，实现Pleuromutilin的16步全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04708）。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：截短侧耳素类抗生素pleuromutilin（1）是一种三环二帖类抗生素，是从Clitopilus属担子菌中分离出的真菌代谢产物。研究显示该二萜类化合物对革兰氏阳性菌具有强效的抑制活性。其能和细菌核糖体中高度守序的肽基转移酶中心结合，从而抑制蛋白质的合成。这种独特的作用机制可最大限度地减少耐药菌株的出现，并确保不会与其它蛋白质合成抑制剂产生交叉耐药性。谱图和降解研究分析显示，pleuromutilin（1）是由抗生素mutilin（2）在C14位酯化得到。在mutilin类抗生素的半合成研究中，研究者发现C14位酯基侧链的结构修饰是改善生物活性的关键部位。最初的研究得到了兽用抗生素泰妙菌素（tiamulin）和沃尼妙林（valnemulin）以及治疗皮肤细菌感染的抗生素药瑞他帕林retapamulin（3）。2019年，美国FDA批准了最新的截短侧耳素类抗生素新药来法莫林lefamulin（4），用于社区获得性细菌性肺炎患者的治疗。

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背景介绍

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

鉴于pleuromutilin（1）独特的三环二帖类分子结构和良好的生物活性，其吸引了许多课题组的注意力。目前为止，E. G. Gibbons（1982）、R. K. Boeckman（1989）、D. J. Procter（2013）、S. B. Herzon（2017）、S. E. Reisman（2018）等课题组都完成了该分子的全合成。最近，Sergey V. Pronin教授课题组也完成了pleuromutilin（1）的全合成。如Figure 1所示，该课题组以D-A反应构建C4-C5和C9-C10键、以HAT自由基环化反应构建C5-C6键、以环化和氧化裂解构建环辛烷片段，实现mutilin（2）的15步全合成和pleuromutilin（1）的16步全合成。

Pleuromutilin（1）的全合成（Schemes 1-2）：

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先开展三环骨架化合物9的合成。如Scheme 1所示，烯酮5和二烯6发生exo型D-A反应，以2:1的exo:endo比得到主要产物四氢茚满酮7，构建C4、C10位立体中心。化合物7在CAN氧化下转化成不饱和酮8，8再发生铁催化的HAT自由基环化反应，构建C5、C6位立体中心，得到关键前体9。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

以三环骨架化合物9为关键前体，作者尝试完成pleuromutilin（1）的全合成。如Scheme 2所示，9的C3位酮羰基在LDA条件下选择性生成动力学控制的烯醇硅醚（C2-C3位），然后在PPTS促进下发生异构化生成热力学控制的烯醇硅醚（C3-C4位）；C11位酮羰基则在LDA条件下生成动力学控制的烯醇化物，然后和氰基甲酸酯片段在C14位反应得到化合物10。C14位引入的酯基片段对后续扩环反应的实施至关重要。化合物10发生炔丙基化，转化成化合物12。12发生还原环化得到烯丙醇化合物13。13在KHMDS/TESCl条件下发生逆-aldol反应和硅缩醛化得到化合物14。若不用TES保护会发生如图1所示的C11-C12、C13-C14裂解。在C10位立体构型影响下，14在碱性条件会生成烯醇化物21（Figure 2），然后立体选择性地在C12位发生甲基化得到化合物15（d.r.>20:1 at C12）。15的C14位片段无法直接氧化裂解成酮羰基，因此作者先通过TBAF/六氯乙烷条件将15转化成羧酸16，反应中C4位会同步发生氯代。16通过Table 1优化出的氧化脱羧裂解反应得到二羰基化合物18。反应历程可能是先在氧化条件下生成C14位自由基，然后发生Criegee或Grob类型的碎片化反应得到18。18在DMSO/CsF条件下发生Kornblum氧化和C10位异构化，得到化合物19。C4位的氯代对后续反应至关重要，使18生成可能的氧杂烯丙基碳正离子，最终转化成α-羟基-α,β-不饱和酮19，从而稳定C4位烯醇化物，避免发生如图2所示的逆-aldol反应。19还原脱去C2位的酮羰基，即可得到三羰基化合物20。20用筛选出的Na/EtOH条件还原，可以高化学选择性和高立体选择性地得到mutilin （2）。Mutilin （2）再发生酯化和脱乙酰基化即可得到pleuromutilin（1）。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

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本文总结

总结：总之，Pronin课题组通过一种新的合成策略，实现截短侧耳素类抗生素pleuromutilin的16步全合成。该合成路线中对萜类骨架的修饰能为mutilin类抗生素的结构修饰提供一种新的思路。

论文信息：Synthesis of PleuromutilinNicholas J. Foy and Sergey V. Pronin*J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04708

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来源：CBG资讯

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