【有机】JACS：吡咯类生物碱Bipolamine I的15步全合成

导读：

最近，美国北卡罗来纳州立大学（NCSU）的Joshua G. Pierce课题组以钌催化氢迁移偶联为关键反应，实现多吡咯生物碱Bipolamine I的首次全合成（15步）。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06015）。

背景介绍和逆合成分析（Figures 1-2）：

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

天然产物是药物发现的重要来源。具有复杂分子结构和强效生物活性的吲哚里西啶生物碱和多吡咯生物碱，一直吸引着化学家和药物学家的注意力。Curvulamine（Figure 1A）是由南京大学谭仁祥课题组于2014年分离出的二吡咯生物碱，具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌生物活性（Org. Lett. 2014, 16, 5366−5369）。随后在curvulamine的生物合成过程中，谭仁祥课题发现了具有更强抗菌活性的bipolamines类化合物bipolamines A-I（Proc. Nat. Acad. Sci. 2020, 117, 1174−1180）。从结构上来看，curvulamine和bipolamines类化合物为稠合的五环化合物，包括两个富电子的吡咯环和7个连续的立体中心，因此其吸引了合成化学家的注意力。2020年，加州大学伯克利分校的Maimone, T. J课题组报道了curvulamine的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1206−1210）。北卡罗来纳州立大学（NCSU）的Joshua G. Pierce课题组从2018年起也在研究该类化合物的全合成，期间虽然遇到了很多困难和失败，但在最近成功实现了bipolamine I（2）的全合成。其合成策略如Figure 1B所示，以包含所有碳原子和三个连续立体中心的二吡咯化合物5为突破口，经1,4-加成反应和aldol加成反应合成化合物4；4再发生缩酮化和脱氧化最终得到bipolamine I（2）。对于化合物5的合成，该课题组计划以化合物10和11为原料，经Michael J. Krische课题组开发的钌催化氢迁移偶联反应制备化合物9（Org. Lett. 2017, 19, 4876−4879），9发生RCM反应即可得到化合物5（Figure 2）。钌催化氢迁移偶联的反应历程如图1所示。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图1, 来源：Org. Lett.）

Bipolamine I的全合成（Scheme 1）：

（Scheme S1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme S1所示，为了实现bipolamine I的全合成，作者首先以已报道的方法合成炔丙基吡咯化合物12和吡咯化合物11。12在碱性条件下发生末端炔基异构化得到化合物13（Scheme 1）。13和11经优化出的钌催化氢迁移偶联反应条件，以68%的产率和3.7:1的d.r.值得到产物14。14经RCM反应和脱TBS反应得到化合物15。化合物15需要转化成烯酮化物，以方便进一步发生分子内1,4-吡咯加成。为此，作者首先尝试氧化含TBS或MOM保护基的非烯丙醇化合物，所尝试的氧化方法包括DDQ、TEMPO、Swern、Dess−Martin、PCC氧化，但均会导致原料分解或得到非理想的混合物。最后，作者发现化合物15经MnO₂氧化，能够以67%的产率得到意料外的理想产物桥醚16（X-ray）。对于16的生成，作者认为可能是MnO₂先氧化了吡咯邻位的亚甲基发生桥醚化，再氧化烯丙醇位成烯酮，最后发生分子内1,4-吡咯加成，得到化合物16。作者认为桥醚键的生成有助于区分羰基的两个ɑ位、刚化多环体系，从而控制下一步aldol反应的区域和立体选择性。事实证明，化合物16可以和乙醛发生高区域和立体选择性的aldol反应，得到单一非对映异构体17（X-ray）。17经TBS保护反应得到化合物18，18在二碘化钐条件下发生醚环裂解和半缩酮化得到半缩酮19（X-ray）。19经去氧化反应和脱TBS保护基反应即可得到最终产物(±)-bipolamine I（2），实现其首次全合成。(±)-bipolamine I（2）的相关谱图数据和已报道文献一致。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Pierce课题组通过15步反应实现二吡咯生物碱Bipolamine I的首次全合成。目前，该课题组正尝试以17为底物合成curvulamine和其它bipolamines类化合物，并尝试研究相关化合物的生物活性。

论文信息：

Total Synthesis of Bipolamine I

Xiang Qiu and Joshua G. Pierce*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06015

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