【有机】镍催化非活化烯烃的不对称氢烷基化构建全烷基取代的饱和三级碳手性中心...

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背景介绍

     C-C键作为有机化合物最重要的化学键，其构建方法一直受到化学家的广泛关注。其中，手性C(sp3)-C(sp3)键的形成尤为重要。过渡金属催化烷基卤化物与烷基金属试剂的不对称交叉偶联反应，是构建手性C(sp3)-C(sp3)键的最经典的方法。然而，该方法通常具有部分烷基金属试剂难以储存、怕水怕氧、官能团兼容性差等缺点。因此，发展新的合成手性C(sp3)-C(sp3)键的方法具有重要意义。

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图文要点

      近年来，镍催化烯烃的不对称氢烷基化逐渐发展为构建手性C(sp3)-C(sp3)键的重要方法。由于受到空间位阻影响，烯烃的氢烷基化通常是反马氏的选择性，而马氏选择性氢烷基化的例子较少（图1a）。2018年以来，Fu、Hu、Zhu、Y. Fu及Shu课题组分别报道了镍催化活化烯烃的不对称马氏氢烷基化反应（图1b）。近日，南方科技大学舒伟课题组基于前期的研究工作，报道了一例镍催化非活化烯烃的不对称马氏氢烷基化反应, 从而实现全烷基取代的饱和三级碳手性中心的高效构建（图1c）。该反应条件温和，具有较好的区域选择性、对映选择性以及官能团兼容性。此外，作者还对反应的机理进行了实验和DFT理论计算，提出了可能的历程，并对该反应的高区域选择性和对映选择性做出了理论解释。

图1. 镍催化烯烃的氢烷基化反应（来源：ACS Catal.）

     首先，作者对该反应的条件进行了筛选。结果表明，5-位为烷基取代的Box配体对该反应有很好的催化效果。另外，1,4-dioxane作溶剂可以有效的提高反应的对映选择性。最后，作者向反应体系中加入添加剂4-CF3PhSO2NHMe，大大提高了反应的效率（图2）。

图2. 条件优化（来源：ACS Catal.）

       在得到了最优条件后，作者对反应的底物范围进行了拓展。反应兼容广泛的烷基烯烃（图3）。苯环上带有给电子基以及吸电子基的N-芳基-3-烯酰胺均能够很好的反应。N-烷基-3-烯酰胺也能够顺利得到产物，但对映选择性有所降低。此外，末端烯烃和内烯都可高效地转化位相应的产物。

图3. 底物拓展-烯烃（来源：ACS Catal.）

     接着，作者对烷基卤化物的范围进行了研究（图4）。结果表明，该反应具有极好的官能团兼容性，且带有活泼氢的底物也可以顺利地反应。开链和环状的二级烷基卤化物在该反应中都可以很好地适用。此外，苄基溴及炔丙基溴也可以顺利地转化为对应的目标化合物。

图4. 底物拓展-烷基卤化物（来源：ACS Catal.）

       作者进一步将该反应应用于天然产物和药物分子的衍生化中（图5）。结果表明，冰片、可可碱、薄荷醇、伊索克酸、奥沙普秦以及吲哚美辛衍生化的烷基碘化物均能够在最优条件下高效地转化为目标产物。

图5. 复杂分子的衍生化（来源：ACS Catal.）

      为了证实该反应的实用性，作者对所得到的产物进行了衍生化（图6）。经过简单的转化，可以得到手性保持的γ-手性胺、γ-手性醇、β-手性羧酸以及全烷基手性化合物。

图6. 产物的衍生化（来源：ACS Catal.）

      接下来，作者对反应的机理进行了研究。氘代实验表明硅烷是Ni-H的主要来源，Ni-H对烯烃的插入可能是控制手性的步骤，且是不可逆的。自由基钟实验表明反应过程中卤代烃以自由基的形式与金属中心进行氧化加成。控制实验表明α,β-不饱和酰胺不是该反应的中间体。

图7. 机理实验（来源：ACS Catal.）

      为了阐明该反应可能的历程，作者进行了DFT理论计算实验（图7）。根据机理实验以及DFT计算结果，作者提出了可能的反应机理（图8）：在碱和硅烷的作用下，Ni(I)前体可以转化为Ni(I)-H；接着，Ni(I)-H与卤代烷烃发生卤原子转移形成Ni(II)-H以及烷基自由基；Ni(II)-H对烯烃迁移插入得到烷基镍中间体，该中间体与烷基自由基结合，经过还原消除得到目标产物与Ni(I)，完成催化循环。

图8. DFT理论计算（来源：ACS Catal.）

图9. 反应机理（来源：ACS Catal.）

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结论

       综上所述，舒伟课题组与欧阳勤课题组发展了过渡金属镍催化的非活化烯烃与卤代烷烃的不对称氢烷基化反应。该反应可以高区域选择性、立体选择性构建手性C(sp3)-C(sp3)键，从而实现全烷基取代的饱和三级碳手性中心的高效构建。经过简单的步骤可以将产物转化为一些有用的手性化合物。作者还对反应的机理进行了DFT理论计算并提出了可能的反应历程。

     这一成果发表在ACS Catal.上（ACS Catal. 2022, 12, 5795-5805; For preprints, see: ChemRxiv 2021, DOI: 10.26434/chemrxiv.14213588.v1）。该工作的实验部分主要由南方科技大学化学系博士生杨鹏飞完成。理论计算部分主要由第三军医大学朱磊博士完成。欧阳勤教授和舒伟副教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省教育厅、珠江人才招聘计划、深圳市自然科学基金稳定支持计划等项目的资助。

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来源：CBG咨讯

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