颜宁团队最新Cell：开拓业界高难领域！博二研究生推动重要发现

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糖和脂类与蛋白、核酸一样都是构成生物结构、完成生理功能必不可缺的大分子，但是与后两者相比，糖与脂类的结构难以解析，属于细胞中的暗物质(Dark matter)，糖生物学(Glycobiology)是生命科学业界公认的高难领域（图1）。糖对于生命至关重要：以葡萄糖为代表的糖类分子是细胞代谢主要的能量来源之一，植物中的细胞壁由纤维素构成，糖基化也是重要的翻译后修饰(Posttranslational modifications, PTM)形式之一，可显著扩展蛋白质的功能多样性。糖基化蛋白参与多种生命过程，如信号传导、免疫反应和细胞分化等。但聚糖分子内在的立体化学复杂性阻碍了对其系统性的研究，含糖结构信息的缺乏严重限制了人类对这类重要生物分子类群功能的理解。

图1. 糖生物学是有待进一步探索的重要方向

2024年3月28日，颜宁/闫创业/潘俊敏课题组合作在《细胞》（Cell）杂志在线发表了题为“结构引导发现天然纤绒毛中的蛋白质和聚糖组分”(Structure-guided discovery of protein and glycan components in native mastigonemes)的研究论文，报道了从莱茵衣藻纤毛中分离的天然纤绒毛(Mastigoneme) 3.0 Å分辨率的冷冻电镜结构。纤绒毛是从纤毛膜向外延伸的一种纤细结构。通过研究发现，纤绒毛主体形成超螺旋纤维结构，每个完整螺旋由四对反平行的纤绒毛样蛋白1 (Mastigoneme-like protein 1, Mst1)组成。在Mst1中，其含有II型多聚羟脯氨酸(Hyp)螺旋结构(PPII)，该二级结构被大量阿拉伯聚糖包被。意外的是，结合冷冻电镜密度、生信分析和蛋白质质谱，研究者发现并鉴定出Mastigoneme前所未知的核心组分，并为之命名“纤绒毛轴心蛋白(Mastigoneme-specific axial protein, Mstax) ”（图2）。

清华大学讲席教授、北京生物结构前沿研究中心研究员、深圳医学科学院创始院长颜宁，清华大学生命科学学院副教授、北京生物结构前沿研究中心研究员闫创业，清华大学生命科学学院教授潘俊敏为本文的共同通讯作者。清华大学生命科学学院2022级直博生黄隽豪、2018级直博生陶慧和2022级直博生陈继坤为本文共同第一作者。清华大学生命科学学院2020级本科生沈扬参与了本研究。

颜宁在其微博@nyouyou分享了该文章诞生过程，戏称该研究是“Yan Lab探索暗物质的第一步”，其中博二研究生黄隽豪对该研究起到了重要作用，“行事已颇有PI之风”。

图2. 复杂糖基化修饰介导莱茵衣藻纤毛重要蛋白质复合物组装的分子机制

Mstax包括近8,000个氨基酸残基，具有34个Mstax特异性的多聚Hyp重复序列片段。该重复序列富含大量复杂糖基化修饰，并且每个重复序列片段可以招募4个Mst1分子。Mstax重复序列区域从纤毛膜区域延伸到纤绒毛的远端，成为整个Mastigoneme组装的骨架。此外，Mstax还具有阳离子通道PKD2样跨膜结构域，可与PKD2在纤毛膜上形成1：3的离子通道，从而解释了纤绒毛潜在的机械力感知模式。该研究为理解天然生物架构(Bio-architectures)中蛋白质和糖类分子形成复合物的相互作用模式提供了理论基础。

在这项研究中，研究团队综合利用生物物理学、细胞生物学和生物信息学等学科方法对聚糖分子参与构建生物大分子架构的分子原理进行了阐释。已知植物和藻类具有独特的Hyp O-糖基化形式，其中的聚糖模块主要由阿拉伯糖和少量半乳糖组成。这种依赖Hyp O-糖基化的形式是植物和藻类行使正常生命活动的基础。此前并没有相关聚糖介导生物大分子架构组装的结构信息，本研究清楚地观测到超过1,000个糖分子的密度（图3），是目前含有糖分子最多的复合物结构。通过多糖和蛋白的互作分析，本研究揭示了阿拉伯聚糖在生物结构高级组装中的关键作用，从而为理解结构性聚糖分子在生命过程中的角色提供了重要线索，展现了现代结构生物学从结构确证工具到源头创新发现手段的角色转变。

图3.  Mastigoneme中聚糖分子的代表性电镜密度

清华大学冷冻电镜平台主管雷建林教授为电镜数据收集提供了帮助。实验的质谱鉴定工作得到了蛋白质化学与组学平台的支持，实验的计算工作得到清华大学高性能计算平台、国家蛋白质设施实验技术中心（北京）的支持。本研究得到了科技部重点研发计划，国家自然科学基金重大研究计划、面上项目、专项项目，膜生物学国家重点实验室，北京市科技新星计划，北京高校卓越青年科学家计划项目，北京生物结构前沿研究中心与清华-北大生命科学联合中心的经费支持。

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