热重分析（TGA）检测技术在药学中的应用：从热稳定性到晶型分析

热重分析（Thermogravimetric Analysis，TGA）是一种在程序控制温度下，测量物质质量随温度或时间变化的技术。它能够提供样品在加热过程中发生的物理或化学变化的信息，如脱水、升华、分解等。在药学研究中，TGA作为一种重要的热分析方法，广泛应用于药物的热稳定性评估、水分含量测定、纯度分析、晶型鉴别以及药物与辅料的相容性研究等领域。通过TGA技术，研究人员可以深入了解药物的热行为和分解特性，为药物的开发、生产和质量控制提供科学依据。

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基本原理

热重分析（Thermogravimetric Analysis，TGA）是一种在程序控制温度下，测量物质质量随温度或时间变化的技术。TGA的基本原理是将样品置于高精度天平上，在程序控制的温度下加热或冷却，实时测量样品质量的变化。

当样品受热时，可能发生物理变化（如升华、蒸发）或化学变化（如分解、氧化），导致质量变化。通过分析这些质量变化与温度或时间的关系，可以了解样品的热行为和分解特性。

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TG曲线及其特征

1.TG曲线

TG曲线以温度或时间为横坐标，质量或质量百分比为纵坐标，反映样品在加热过程中的质量变化。通过分析TG曲线，可以确定以下特征：

质量损失阶段：曲线下降区域表示样品发生质量损失，可能由于脱水、升华、分解等过程引起。 

质量稳定阶段：曲线平台区域表示样品质量保持稳定，可能表明样品已达到热稳定状态或未发生明显的物理化学变化。 

残余质量：测试结束时的质量，反映样品在特定温度范围内的热分解程度。 

 2.DTG曲线

DTG曲线是对TG曲线进行一阶微分得到的曲线，纵坐标为质量变化速率（dW/dT），横坐标为温度或时间。DTG曲线提供以下信息：

峰值温度：DTG曲线的峰值对应于质量变化速率最大的温度，反映特定热事件（如分解、脱水）的主要发生温度。 

峰形特征：峰的数量、位置和形状可用于识别重叠的热事件，帮助区分多个热分解过程。4.3 特征温度点

3.在解析TG和DTG曲线时，以下特征温度点具有重要意义：

起始温度（Ti）：通过在TG曲线的台阶前水平处作切线，与曲线拐点处作切线的交点，确定质量变化的起始温度，表征材料的热稳定性。 

最大分解速率温度（Tm）：DTG曲线的峰值温度，表示质量变化速率最大的温度点。 

终止温度（Tf）：在TG曲线的台阶后水平处作切线，与曲线拐点处作切线的交点，确定质量变化的终止温度，表示特定热事件的结束。

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TGA技术在药学中的具体应用

1. 水分含量测定

TGA可用于测定药物样品中的水分含量。通过加热样品，记录其质量随温度的变化，可以确定样品中水分的含量以及脱水温度范围。这对于评估药物的稳定性和储存条件具有重要意义。 

例如，在对青霉素类药物进行测试时，通过TGA发现其在50℃至100℃之间失重明显，表明其中存在结合水，这一信息对该药物的干燥工艺和储存条件的改进提供了重要参考。

2. 热稳定性研究

通过TGA，可以评估药物在不同温度下的热稳定性。在程序升温过程中，观察样品的质量变化，确定其分解温度和分解模式，从而预测药物在储存和使用过程中的稳定性。

例如，对阿司匹林进行TGA分析时，发现其在175℃左右出现明显的分解，这表明阿司匹林在高温条件下较易分解，因此应避免在高温环境下存储或运输。

3. 熔点测定

TGA可用于测定药物的熔点。当样品在加热过程中发生熔融时，其质量可能会发生变化，通过分析TGA曲线，可以确定药物的熔点。

例如，在对某种抗生素进行分析时，通过TGA观察到其在150℃至155℃之间出现质量的快速变化，从而确定其熔点范围。这对于后续的制剂开发和工艺优化起到了重要作用。

4. 纯度分析

药物中的杂质可能在不同的温度下分解或挥发，导致质量变化。通过TGA，可以检测这些质量变化，从而评估药物的纯度。 

例如，在分析某种抗癌药物时，发现其在特定温度下的质量变化与预期不符，表明该药物中可能存在挥发性杂质。通过进一步分析，确认了杂质的存在，从而提高了药物的纯度控制。

5. 晶型分析

不同晶型的药物在加热过程中可能表现出不同的质量变化特征。通过TGA，可以鉴别药物的晶型，进而影响其生物利用度和稳定性。

例如，在对扑热息痛的研究中，TGA揭示了两种不同晶型的热行为差异，帮助研发团队选择了更适合生产的晶型，从而优化了药物的溶解性能。不同晶型的药物在加热时可能表现出不同的分解温度和速率，这些差异直接影响药物的溶解性和生物利用度，因此晶型鉴别在药物研发中至关重要。

6. 药物与辅料的相容性研究

TGA可用于评估药物与辅料在加热过程中的相互作用。通过分析混合物的质量变化，可以判断药物与辅料之间是否存在相互作用，从而指导药物制剂的开发。

例如，在对布洛芬与某种辅料进行相容性研究时，TGA曲线显示在160℃处存在显著失重，表明两者在该温度下发生反应，因此需要选择其他更稳定的辅料进行配伍。

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TGA的应用案例解析

1.测量水分/挥发分的含量

在TGA曲线中随着温度升高，药物在较低温度缓慢失去自由水（一般低于100℃）；在特定的温度/温度范围内发生台阶式的变化失去结合水。

图2 某药品的TGA曲线

如图2所示，在低温阶段有一个较长的失水过程，可判定为自由水脱水过程。在100℃以上有台阶式的失重，可判定为结晶水脱水过程。同时还可以通过失重率得到自由水和结晶水的含量，可测量结晶水的数量。

2.干燥失重及组分分析

图3 某药品的TGA曲线

根据所测药物的性质、失重温度点与失重比例，分析药物的TGA曲线，可以根据失重温度点和失重比例推测发生的过程变化。如图3所示，110℃之前可能对应物理吸附水的损失，110-400℃可能对应物质的分解，400-500℃可能对应样品的焦炭化，500℃时样品的残余量为18.73%。图3中DTG展现了两个主要失重峰，第一个峰为吸附水的脱除，第二个峰为样品主要组分的分解。

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