经典案例 | I-SPY2乳腺癌药物临床试验采用RPPA技术建立药物响应相关分子分型

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研究背景

肿瘤的分型模式是以指导有效治疗为导向，目前，乳腺癌的亚型模式是采用激素受体（HR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）的表达状态来进行分子分型，同时也预测其内分泌治疗、抗 HER2 靶向治疗等疗效。近年来，乳腺癌的新型靶向治疗的快速发展，极富前景，包括 PARP 抑制剂、PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂及免疫治疗等，但 HR 和 HER2 的状态并不足以精准预测这些新型治疗的疗效。因此，基于目前已有的新型治疗策略对乳腺癌进行再分型迫在眉睫。

I-SPY2 试验平台是一项针对高风险早期乳腺癌的持续多中心、II 期新辅助试验平台，基于影像和分子分析预测新辅助治疗效果的适应性系列研究。开始于 2010 年 1 月，预计于 2031 年结束研究，横跨 20 年时间，涉及 28 个治疗策略。试验评估了包括泛 HER2 小分子抑制剂、抗 HER2 治疗、PARP 抑制剂、AKT 抑制剂、免疫治疗、抗血管生成、IFG1R 抑制剂及 HSP90 抑制剂联合化疗等新型治疗方案。至 2021 年 9 月，1979 例病人入组 I-SPY2 研究共评估了 20 种新的治疗药物/策略的疗效，其中 16 种新治疗已完成评估。

近期一项I-SPY2乳腺癌药物临床试验研究，利用药物治疗前基因表达谱分析、蛋白表达及磷酸化水平分析(基于RPPA技术进行)和来自I-SPY2新辅助平台试验(NCT01042379)的临床数据，创建了一种替代乳腺癌分子分型，结合临床样本激素受体(HR)和HER2(人表皮生长因子受体-2)的状态，以更好地预测药物响应。同时在《Cancer cell》杂志上（IF：38.585）发表题为“Redefining breast cancer subtypes to guide treatment prioritization and maximize response : Predictive biomarkers across 10 cancer therapies”的文章。文中研究者评估了接受10种针对不同肿瘤生物学特性的方案治疗后的987例患者，评估了多种药物作用机制相关生物标志物的预测性能。研究者探索了11种分型模式，并确定了能够最大限度提高患者病理完全应答率(pCR)的治疗方法与亚型的配对关系。这些最新的数据提供了前所未有的资源和一种全新的临床分型模式，并支持使用基于药物响应性的分子分型来指导未来不同药物治疗的优先级。

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实验设计

图1

共有来自I-SPY2临床试验的10个臂(Arms)的987例患者被纳入本项研究（图1A），这些患者分别接受了 I-SPY 2 试验平台的 10 种不同的治疗：对照组（n = 210）；维利帕尼（PARP 抑制剂）/卡铂治疗组（n = 71）；奈拉替尼治疗组（n = 114）；MK2206（AKT 抑制剂）治疗组（n = 93）；Ganitumab（IGF1R 抑制剂）治疗组（n = 106）；Ganetespib（HSP90 抑制剂）治疗组