利用可解释机器学习框架对骨关节炎亚组的预测风险生物标志物进行数据驱动识别：一项英国生物样本库研究

背景知识
骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，全球约有5.28亿人患病，且患病率自1990年至2019年间增加了48%，预计随着人口老龄化和肥胖率的增加，患病率将进一步上升。OA对患者生活质量和医疗保健支出有重大影响，目前尚无批准的治疗方法能够预防OA的发展和进展或治愈该疾病，主要治疗方式为缓解症状，部分患者最终需要关节置换手术。因此，识别有助于疾病预防和早期诊断的策略，以促进疾病修饰疗法的开发显得尤为重要。

研究方法
研究者从英国生物样本库中识别出103,086名OA患者和相等数量的从未发展为OA的对照参与者。通过电子健康记录（EHR）、临床生物标志物、自我报告问卷数据、基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多模态患者数据，开发了一个基于XGBoost机器学习模型来预测个体五年内发展为OA的风险。该模型整合了临床、社会人口学、饮食、体力活动和生活方式数据，以及五年纵向EHR数据中的诊断、血液和尿液生物标志物、临床测量和肥胖、OA、2型糖尿病的药物数据。

实验结果

• 模型性能：XGBoost模型在预测OA风险上表现出色，交叉验证ROC-AUC性能为0.72（95%CI:0.71-0.73），能够预测出70%最终发展为OA的患者，且模型预测为OA病例中有66%为真阳性。

• 风险生物标志物：通过Shapley additive explanations（SHAP）值计算，发现年龄较大、BMI较高、非甾体抗炎药（NSAIDs）的处方是增加OA风险预测的前三大因素。此外，个人健康评级、手握力、身体组成和步行速度等也被识别为OA风险的预测因素。

• OA风险亚组：研究者通过聚类SHAP值，识别出14个OA风险亚组，并在独立患者组中验证了这些亚组，88%的患者被唯一地分配到其中一个亚组。这些亚组通过个性化生物标志物进行特征描述，展示了不同生物标志物特征的OA风险预测原型。

• 多组学OA风险生物标志物：研究还整合了基因组学、代谢组学和蛋白质组学数据，虽然这些数据的加入并未提高模型的整体性能，但影响了OA风险生物标志物的排名。例如，全基因组多基因风险评分（WGPRS）在模型中是第六大预测风险特征，而在基因位点水平上，TGFB1、GDF5等基因的遗传风险评分被模型高度排名。

关键结论

• 该研究通过大规模的OA患者队列，利用可解释的机器学习方法，开发了一个预测个体五年内发展为OA风险的模型，并识别了不同的OA风险亚组。

• 研究不仅确认了已知的OA风险生物标志物，如年龄和BMI，还发现了其他非传统考虑的生物标志物，如个人健康评级、手握力等，这强调了OA发病机制的异质性。

• 通过聚类方法，研究者能够为这些亚组推导出简单的临床关联规则，这可能有助于临床医生和患者简单评估属于OA高风险群体的可能性，以及进行OA诊断评估的需求。

• 研究还展示了如何通过个体患者数据来识别OA的风险生物标志物，这可能为开发个性化预防策略提供机会。

• 尽管组学数据的整合并未提高模型的整体预测性能，但它改变了风险生物标志物的排名，并突出了对OA疾病预测重要的生物学途径，这可能有助于指导更具体的OA预防策略。

研究意义
这项研究为早期筛查、预防和治疗OA提供了新的视角，通过识别个性化可修改的风险生物标志物，为定制化的OA预防策略提供了可能，有助于减少疾病的发病率和进展。