3CLpro-抗新冠病毒药物研究首选靶点

3月15日，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，在抗病毒治疗中，抗新冠病毒药物PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）被写入诊疗方案。Paxlovid是由两种抗病毒药物组成，其中PF-07321332就是奈玛特韦（Nirmatrelvir），是一种新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂。

3CLpro为何被选择作为抗新冠病毒药物靶点，它是如何发挥功能的呢？其实早在2003年SARS以来就已经积累了大量的研究，3CLpro是冠状病毒复制所必须的酶，可作为有效的抗病毒药物靶点。SARS-CoV-2与SARS-CoVs基因组相似，具有一个5’非翻译区，后面为16个非结构蛋白（开放阅读框；ORF 1a和ORF1b复合体）也称为复制酶复合体，结构蛋白如spike (S)、envelope (E)、membrane (M)、nucleocaspid (N)以及其他辅助蛋白在3’端附近。病毒的生命周期始于病毒的S蛋白与宿主细胞上的受体ACE2的结合，之后病毒包膜与宿主细胞膜融合，病毒基因组释放到细胞质中。病毒基因组(+ssRNA)利用宿主核糖体，翻译成~800KDa大多肽(PP)链。新生成的PP链被PLpro和3CLpro等两种蛋白酶自体水解切割，生成病毒复制所需的几种非结构蛋白(NSPs)。3CLpro也称为主蛋白酶(Mpro)，在病毒复制中起主要作用。PLpro和3CLpro将PP链切割成16个NSPs，在产生的16个NSPs中，3CLpro产生11个NSPs，使该蛋白酶成为开发抗SARS-CoV药物的主要靶点之一。[1]