什么是肿瘤伴随诊断行业？

  肿瘤伴随诊断行业，属于 IVD领域 =》分子诊断 =》基因检测 =》肿瘤方向。

  伴随诊断（Companion Diagnostic, CD）原理是通过在分子靶向药使用之前检测病人是否携带药物靶点，实现肿瘤的个体化治疗，提高用药效率，最终达到用药最佳疗效并减少患者治疗费用。

  伴随诊断产业链如图：

 

1. 什么是IVD

  体外诊断( IVD，In-Vitro Diagnostics )是指将血液、体液、组织等样本从人体中取出，使用体外检测试剂、试剂盒、校准物、质控物等对样本进行检测与校验，以便对疾病进行预防、诊断、治疗检测、后期观察、健康评价、遗传疾病预测等的过程。
  体外诊断包括诊断仪器和诊断试剂两个部分。其中体外诊断仪器归属于医疗器械二级分类下的临床检验分析仪器，而诊断试剂则属于生物医药制品中的生物制品大类。

2. 体外诊断试剂分类

2.1 按产品风险程度划分

  根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类、第二类、第三类产品。
  一类产品只需备案，而对于二三类需要注册，进行注册检验，临床试验，体系考核等合格后方可持证销售。
（一）第一类体外诊断试剂
　　1.不用于微生物鉴别或药敏试验的微生物培养基，以及仅用于细胞增殖培养，不具备对细胞的选择、诱导、分化功能，且培养的细胞用于体外诊断的细胞培养基；
　　2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液、核酸提取试剂等；
　　3.反应体系通用试剂，如缓冲液、底物液、增强液等。

（二）第二类体外诊断试剂
　　除已明确为第一类、第三类的体外诊断试剂，其他为第二类体外诊断试剂，主要包括：
　　1.用于蛋白质检测的试剂；
　　2.用于糖类检测的试剂；
　　3.用于激素检测的试剂；
　　4.用于酶类检测的试剂；
　　5.用于酯类检测的试剂；
　　6.用于维生素检测的试剂；
　　7.用于无机离子检测的试剂；
　　8.用于药物及药物代谢物检测的试剂；
　　9.用于自身抗体检测的试剂；
　　10.用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂，以及用于细胞增殖培养，对细胞具有选择、诱导、分化功能，且培养的细胞用于体外诊断的细胞培养基；
　　11.用于变态反应（过敏原）检测的试剂；
　　12.用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂。

（三）第三类体外诊断试剂
　　1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；
　　2.与血型、组织配型相关的试剂；
　　3.与人类基因检测相关的试剂；
　　4.与遗传性疾病检测相关的试剂；
　　5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；
　　6.与治疗药物作用靶点检测相关的试剂和伴随诊断用试剂；
    伴随诊断用试剂是用于评价相关医疗产品安全有效性的工具，主要用于在治疗前和/或治疗中识别出最有可能从相关医疗产品获益的患者和因治疗而可能导致严重不良反应风险增加的患者。用于药物及药物代谢物检测的试剂不属于伴随诊断用试剂。
　　7.与肿瘤筛查、诊断、辅助诊断、分期等相关的试剂。
 

2.2 按检测原理和方法划分

  根据检测原理和方法将其分为四大类：生化试剂、免疫诊断、分子诊断、微生物诊断。
  其中生化诊断、免疫诊断、分子诊断是目前体外诊断主要的三大领域。

1.生化诊断
  生化检测在我国起步较早，同时具有成本低、速度快的优点，在免疫诊断和分子诊断等诊断技术蓬勃发展的同时，依然保持了较大的市场份额，预计未来相当一段时间内，生化诊断仍将是一种重要的诊断手段。

2.免疫检测
  免疫检测是国内体外诊断领域规模最大、新增品种最多、增长速度最快的领域之一。
  免疫诊断技术的发展经历了多个技术阶段，包括同位素放射免疫（RIA）、胶体金、酶联免疫（ELISA）、时间分辨荧光（TRFIA）、化学发光（CLIA）等技术的演进。化学发光产品灵敏度高、线性范围宽、试剂有效期长、临床应用范围广、简便快速等优点，技术发展已较为成熟，成为免疫诊断的主流方向。

3.分子诊断
  分子诊断主要包括核酸扩增技术（PCR）、原位杂交技术（FISH）、基因芯片，基因检测。经过多年研发，国内产品在PCR和基因芯片领域取得了良好进展，技术已达到或接近国际水平。
  我国分子诊断技术起步较晚，但由于技术起点较高，且市场规模基数小，成为近年来增长速度最快的细分诊断领域。目前参与分子诊断竞争跨国公司有罗氏、雅培、凯杰生物等，国内企业主要有凯普生物、亚能生物等。

4.血液和体液、微生物诊断
  我国血液和体液学领域最主要的为血液和尿液市场，国内技术还不够成熟，高端市场主要被外资品牌占据。微生物学诊断领域起步较晚，受制于国内生物医学和机电一体化应用落后于国际水平，与国际水平差距较大，需求基本要依赖进口满足。未来我国血液和体液、微生物诊断的发展将是引进消化与自主研发并举，提高行业集中度。
 

 

3. IVD市场规模

  简述，具体请自行查阅行研报告。
  发达国家是全球主要的体外诊断市场，其中美国、西欧和日本为全球前三大体外诊断市场，占据了全球约80%的份额（2013年数据）。
  分子诊断作为体外诊断的重要细分行业，是体外诊断领域技术要求较高，发展速度较快的组成部分。近年来全球分子诊断行业年均增速约为 13%，高于体外诊断的其他细分领域。
  在分子诊断的主要技术领域中， PCR 技术的操作较为简便、快捷，灵敏度较高，同时成本较低，所占份额最大；其次是荧光原位杂交技术（FISH），该技术具备经济、安全和探针稳定等优点。 2013 年，我国的分子诊断市场中 PCR 技术约占整个分子诊断市场 40%左右的份额。
 

4. 分子诊断应用场景

（1）无创产前检测（NIPT）：市场广阔而成熟，渗透率仍有提升空间；
（2）伴随诊断：精准医疗的入口，靶向用药的最佳拍档；
（3）肿瘤早筛：前景广阔，市场容量巨大；
（4）传染病检测市场：病源微生物(新冠)、血液筛查；
（5）消费级基因检测市场 。
 

5. 肿瘤分子诊断

5.1 按平台划分

5.1.1 PCR

  分子诊断主流技术平台，临床诊断“金标准”。

  PCR 技术更迭速度快，从传统的普通 PCR 到新兴的数字 PCR，灵敏度不断提升。作为国内应用最为广泛的分子诊 断技术平台，PCR 具有灵敏度高、特异性好、使用方便等优点，广泛应用于感染性疾病病原体检测、肿瘤基因检测、 血筛、遗传病检测等领域，占分子诊断市场规模的比例超过 30%。
  第二代荧光定量 PCR 是目前 PCR 技术的主流， 第三代数字 PCR 是未来发展方向，应用前景广阔。
  国内达安基因、艾德生物、凯普生物等是 PCR 技术领域的龙头 企业，在传染病、HPV、伴随诊断等不同细分领域拥有绝对的竞争优势。

5.1.2 NGS（高通量测序）

  引领分子诊断走向高端，应用前景广阔。

  肿瘤领域，伴随诊断、肿瘤早筛和药物研发是 NGS 检测在肿瘤领域应用的三大场景，其中伴随诊断是当前肿瘤 NGS 检测最主要的应用领域（超过 95%）。

  (1) 肿瘤伴随诊断：多种检测手段并行，目前以 PCR 为主，NGS 是未来方向，在技术发展、新靶点和新靶向药物发现、伴随诊断产品纳入医保等驱动力下，检测市场仍有量价齐升空间。代表企业包括艾德生物、燃石医学、泛生子等。

  (2)肿瘤早筛：“蓝海”市场，理论市场空间大。从技术上来看，液体活检发展是核心，从市场上来看，精准定位需求是关键。

5.1.3 PCR vs NGS：优势互补，长期共存

  NGS 存在部分技术瓶颈尚未解决、成本较高、入院困难、医保覆盖范围有限等诸多难题，对 PCR 市场份额的冲击较小。
  从基因检测数量看，PCR 能满足现有检测需求，NGS 适合高通量检测需求；
  PCR 和 NGS 在应用场景是重叠度较低，PCR 和 NGS 在不同细分领域“各领风骚”。
  短中期来看，PCR 和 NGS 之间是优势互补、相辅相成、共存发展而并非替代的关系，目前 PCR 仍将是主流的分子诊断平台，NGS 是未来发展的重要趋势。

5.2 按应用领域划分

5.2.1 伴随诊断: PCR技术为主，NGS增速快

  PCR（ddPCR、ARMS-PCR）技术由于自动化程度高、单位成本低、精确度高、实用性强，是最为广泛使用的诊断方式，但其缺点在于只能检测已知突变。

  目前 PCR 产品较为成熟，市场定价 1000~2000 元，NGS 成本较高，市场定价在 5000 元以上。FISH 价格在540 元，IHC 定价150 元，NGS 由于定价较高，使用人群有限，总市场较小。

PCR 和 NGS 之间是互补而非替代的关系：
（1）就目前靶向治疗现有靶点而言，PCR 检测基本满足需求
  对于大部分癌症而言，已有上市靶向药物的靶点数量均不超过 10 个，现有 PCR 诊断产品即能满足快速检测需求。

（2）基因检测数量并非多多益善
  对于某种特定的癌种而言，有检测价值的基因应该满足两个条件：① 该癌种里面出现的突变基因；② 能预测靶向药物效果。
  目前已上市的靶向药物比较固定，当测序覆盖足够靶点基因后，再增加基因数量未必能提供更多的靶向药物指导。如果没有针对性药物，即使检测出突变也没有预测药物疗效的价值。

（3）PCR 适合基因位点已知、对灵敏度要求较高的检测，NGS 在发现未知基因方面则更具优势；qPCR 更适合肿瘤组织样本的临床基因诊断，NGS 在血液 ctDNA 检测方面更具优势
  检测已知、单个靶向治疗敏感或耐药型突变时，建议使用 ARMS-PCR 方法；检测已知、多个平行临床治疗靶点或发现未知基因、探索临床价值与相关机制时建议使用 NGS 方法。

（4）PCR 和 NGS 的应用和靶点种类以及推荐治疗靶向药物相关
  伴随诊断临床需求的两个维度分别是 靶点和治疗方案，在目前已开发的一线治疗靶向药物中，针对 EGFR、BRAF 等靶点的伴随诊断采用 PCR 技术，而 NTRK、RET 等靶点则是 PCR 和 NGS 共存；二/三线治疗靶向药的伴随诊断目前仅适用于 EGFR 和 ALK 靶点，其中 EGFR 突变使用 PCR 技术，而 NGS 尚未得到有效应用。
 

5.2.2 肿瘤早筛：前景广阔，市场容量巨大

  肿瘤早筛是指用快速、简便的方法，从大量看起来健康、尚未出现症状的目标人群中筛选出极少数肿瘤高危群体。
  肿瘤的产业化过程主要包括“底层技术开发-回顾建模-前瞻验证-产业化”四个阶段，其中前瞻验证阶段需要投入大量的时间和精力，受试群体规模大，而且至少需要** 3 年的随访**，资金投入量在亿元以上，临床数据的验证是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素。目前大部分企业仍然停留在回顾建模阶段，有能力开展前瞻性试验的企业较少。
 

5.3 按靶向药作用机理

 

参考资料：
1、体外诊断试剂注册与备案管理办法
2、国家药监局关于发布《体外诊断试剂分类规则》的公告（2021年第129号）
3、体外诊断（IVD）Part 1——体外诊断产品类型及市场浅析
4、2021分子诊断行业深度报告