酰化技术，化学合成的关键步骤

酰基一般指含氧无机酸、有机酸或磺酸的分子结构中去掉羟基所剩的部分。酰基也是药物合成中官能团转换的重要合成手段，酰基可通过氧化、 还原、 加成、 重排成肟等反应转化成其他基团， 另外，在涉及羟基、 氨基、 巯基等基团保护时， 将其酰化也是一个常见的保护方法。

酰化反应（Acylation）是指一个酰基（R-CO-）被引入到化合物中的化学反应，酰基的引入可分为直接酰化和间接酰化。酰化反应常用于有机合成，通过引入酰基来改变分子的物理化学性质，生成酯、酰胺或酮等化合物。这个反应通常涉及一个酰化试剂和一个亲核体。

直接引入酰基通式：

间接引入：

利用有机金属试剂进行酰化反应是构建醛酮的普遍方法。有机金属试剂指芳香或脂肪格氏试剂和锂试剂、邻位导向金属化的碳负离子等。酰化成醛酮试剂主要有：(a) Weinreb酰胺；(b) 腈；(c) N，N-二烃基甲酰胺。酰化成羧酸衍生物的试剂主要有 :(a) 碳酸酯及相关衍生物； (b) 异氰酸酯；(c) 二氧化碳

一、 Weinreb酰胺作为酰化试剂制备酮：

Weinreb酰胺的氮上连接一个甲基和一个甲氧基，可与金属有机试剂 (有机锂试剂、有机镁试剂等) 反应，形成五元环金属鳌合中间体，再用酸性条件淬灭后得到金属有机试剂的酰基产物:五元环金属鳌合中间体在反应条件下可稳定存在，从而阻止了金属有机试剂进一步亲核进攻，避免继续反应而得到醇。

Weinreb酰胺的制备方法主要有利用常规酸胺缩合、CDI合成Weinreb酰胺、以及N，O-二甲基羟胺为盐酸盐，由于使用CDI体系会释放碱性的咪唑，反应可不用另外加碱。

Weinreb酰胺参与的酰化反应示例:

二、腈作为酰化试剂制备醛酮：

有机金属试剂(有机锂试剂、有机镁试剂等) 与腈反应得到相应亚胺盐，亚胺在反应条件下，对于有机金属试剂较为稳定，加酸处理后水解生成相应的酮。

示例：

腈作为酰化试剂制备醛：

除了上述两种常见方法，还有其他策略。有机金属试剂和三氟乙酸酯的加成产物可稳定存在，水解后得到相应三氟甲基酮，原因在于氟原子通过络合稳定加成中间体；有机试剂、有机铜锂试剂与羧酸反应可以得到酮；常规羧酸酸与格氏试剂反应生成不溶性的镁盐而不再继续与格氏试剂反应。另外，有机金属试剂(有机锂试剂、有机镁试剂)与N，N-二基甲酰胺化合物的加成产物在反应体系下较为稳定，反应后加酸处理后水解得到相应甲酰化产物(醛)； 常用甲酰化试剂为DMF、甲酰吗啡啉等。甲酰吗啡啉作为甲酰化试剂的反应效果一般优于DMF。

利用有机金属试剂的间接酰化反应具有选择性较高、底物范围广等优势，而利用酰氯直接酰化在药物分子合成中也有广泛应用。

贝诺酯是一种新型解热镇痛药，其分子设计系采用“协同前药”原理，将解热镇痛药阿司匹林(乙酰水杨酸)的羧基和扑热息痛(对乙酰氨基酚)的羟基成酯而得到，为非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂。

贝诺酯经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于其体内分解部位不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点，同时也降低了扑热息痛的酚羟基所引起的肾脏毒性。 它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，具有协同作用。适用于发热、头痛、神经痛、牙痛及手术后轻中度疼痛等。

贝诺酯的合成以水杨酸和对氨基酚为起始原料， 经醋酐酰化分别制得阿司匹林(Aspirin) 和扑热息痛 (Paracetamol)， 阿司匹林经氯化亚砜氯化制得其酰氯，扑热息痛在氢氧化钠水溶液中制得其钠盐， 最后将乙酰氧基水杨酰氯与扑热息痛钠盐在丙酮中发生酰化反应制得贝诺酯。

该路线首先采用 Schotten-Baumann方法的酰化反应，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠的酯化反应。 由于扑热息痛酚羟基上的氧原子与苯环共轭，因此其电子云密度较低，亲核反应性较弱；而与氢氧化钠成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于其与酰氯的亲核反应。 此外，采用酚钠盐成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。