疼痛与三重网络模型

急性疼痛是一种生理反应，在实际或潜在的组织损伤存在时引发不愉快的感官和情感体验。从解剖学和症状学角度来看，慢性病理性疼痛可以分为三个不同但相互连接的通路：一个侧向的“疼痛感”通路，一个中央的“痛苦”通路，以及一个下行的疼痛抑制回路。疼痛（疼痛感）可以在没有痛苦的情况下存在，痛苦也可以在没有疼痛（疼痛感）的情况下存在。

      三重网络模型提供了一个通用的统一框架，可用于理解各种神经精神疾病。它认为，大脑疾病是由三个主要大脑网络内部和之间的异常相互作用引起的：自我表征的默认模式网络、行为相关性编码的突显网络，以及目标导向的中央执行网络。

      疼痛刺激通常会导致负面的认知、情感和自主反应，表现为由中央通路处理的与疼痛相关的痛苦。这在解剖学上与编码疼痛刺激的行为相关性和中央交感控制网络的突显网络重叠。当疼痛持续的时间超过愈合时间并变成慢性时，与疼痛相关的体感皮层活动可能会与自我表征的默认模式网络功能性地连接，即，它成为自我感知的固有部分。这很可能是为了节省能量而进行的进化适应，通过将疼痛与消耗交感能量的行动分开。通过与前额顶叶中央执行网络的相互作用，这最终可能导致功能障碍。

      总之，这三个众所周知的疼痛通路可以合并到三重网络模型中，解释与疼痛相关的整个范围的共病。这为创建新的定制化和个性化治疗方法铺平了道路。本文发表在Frontiers in Neurology杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布）

引言

      国际疼痛研究协会（IASP）将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤有关，或类似于与之有关的不愉快的感官和情感体验”，或用这种损伤的术语来描述（1）。慢性疼痛目前简单地基于时间尺度定义为“持续超过3个月的疼痛”（2-4），这超出了急性损伤愈合的期限。因此，慢性疼痛被认为是一种独立的病症，缺乏生理性伤害感受（nociception）的急性警告功能（3）。

      除了疼痛本身，约1/3的慢性疼痛患者还表现出其他症状，如烦躁、抑郁、焦虑和睡眠问题（5-7），以及认知功能障碍，包括注意力、学习、记忆和决策方面的问题（8）。这些症状是大多数病症的主要驱动因素，导致身体和功能障碍增加，以及生活质量下降（9）。因此，慢性疼痛是一个重要且不断增长的健康挑战，是全球残疾负担最高的因素，并导致了大量的健康和非健康相关成本（10）。目前可用的许多疼痛治疗方法要么治疗效果小，要么引起不适甚至有害的副作用（11, 12）。因此，对于慢性疼痛的管理，迫切需要新的、创新的、基于证据的、特异性和更安全的治疗方法。为了开发更有效的疼痛治疗方法，需要更好地了解产生和维持慢性疼痛的病理生理机制。

      自有记录以来，疼痛一直由阿片类药物治疗。实际上，追溯到公元前3000年的美索不达米亚地区，用楔形文字写成的苏美尔粘土板上就已经提到了鸦片（13）。公元前800年，荷马在《奥德赛》中写道，宙斯的女儿海伦给了特勒马科斯阿片类药物，以减轻奥德修斯缺席带来的悲伤（13）。柏拉图和他的学生亚里士多德认为疼痛是一种情感，是灵魂的激情（14）。

      希波克拉底，西方医学之父，生活在公元前460年至377年的希腊，也就是柏拉图和伯里克利的同时代人，是第一位认为疾病是自然引起的，而不是因为迷信和神灵的医生（15）。因此，他将医学与宗教分开：疾病不是神灵施加的惩罚，而是环境因素、饮食和生活习惯的结果（15）。他的作品被编入了《希波克拉底全集》，该集包含60本书。希波克拉底认为疼痛是体液失衡的结果。后来，在公元2世纪，伽林（Galen）指出疼痛总是组织损伤的结果（16）。这一观点可能源于他成为角斗士以及皇帝马库斯·奥勒留的医生的事实。伽林的大量作品将在接下来的近1400年内主导西方医学。

      从8世纪到14世纪的伊斯兰黄金时代，医学的中心转移到了近东、北非和西班牙。阿维森纳（Avicenna，980–1,037）是第一个将疼痛描述为一种独立和特定感觉的人，从而产生了特异性理论（14, 16）。作为17世纪科学革命的代表人物，笛卡尔（Descartes）为疼痛提供了一种完全机械性的解释，与当前对疼痛病理生理学的认识没有太大不同。在1664年，他描述了一个上行的疼痛通路，其中外周刺激通过外周神经传输到脊髓，然后从那里传递到大脑中的松果体，最终达到意识（17）。

      19世纪见证了科学作为一种职业的诞生，术语“科学家”在1833年由多才多艺的威廉·惠威尔（William Whewell，1794–1866）首次提出，取代了旧词“自然哲学家”（18）。第一份定期刊物可以追溯到1665年，当时法国的《Journal des sçavans》和英国的《Royal Society Philosophical Transactions》开始系统地发布研究结果。这种专业化创造了大量新的发现。1822年，马珍迪（Magendie）发现是背侧神经根，而不是腹侧神经根，传输感觉刺激，1890年，埃廷格（Edinger）描述了脊髓丘脑束（14）。1874年，厄布（Erb）建议可能需要用强度理论来取代追溯到阿维森纳但由穆勒（Muller）在1840年进一步发展的特异性理论，在这个理论中，强烈的刺激会激活通常处理其他感觉的感觉神经，使其变得疼痛（14）。20世纪初，德热林（Dejerine）和鲁西（Roussy）提出丘脑参与疼痛（14），1946年，霍拉克斯（Horrax）以高强度刺激体感皮层，产生疼痛（19）。1969年，雷诺兹（Reynolds）证明通过激活一个下行通路，中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray）会调节疼痛（20），这触发了一年后梅尔扎克（Melzack）和沃尔（Wall）提出疼痛门控理论（21）。又过了30年，1997年，雷恩维尔（Rainville）使用PET扫描证明，疼痛的情感成分是由脑前扣带皮层（rostral anterior cingulate cortex）处理的（22），紧接着，在1999年，克雷格（Craig）和多斯特罗夫斯基（Dostrovsky）通过详细描述中央和侧向通路，统一了疼痛模型（23, 24）。

       在2021年，De Ridder和Vanneste提出，疼痛是中央加侧向通路与下行通路之间的失衡（25, 26）（参见图1以获取概览）。这一理论进一步完善了我们对疼痛机制的理解，特别是在中央和侧向通路与下行通路之间的相互作用和平衡方面。这为未来疼痛治疗的研究和应用提供了新的视角。

图 1 | 疼痛研究历史概览。

      因此，从解剖学和症状学角度来看，慢性病理性疼痛可以分解为三个可分离但相互作用的通路，包括一个侧向的“疼痛感”通路，一个中央的“痛苦”通路，以及一个下行的疼痛抑制通路（25, 27, 28）（图2，图3）。尽管侧向体感和中央突显通路可以解释疼痛的疼痛感和情感成分，但尚未提出与慢性疼痛中遇到的慢性化和功能障碍相关的因素。我们建议将当前的疼痛网络扩展到三重网络模型以填补这一空白。

图 2. (A) 与疼痛的3个不同方面（疼痛感、痛苦和存在感）相关的解剖学通路。

(B) 对评估大脑中疼痛特征的不同组成部分的功能成像研究进行的Neurosynth元分析。疼痛的元分析（n = 516个研究，红色和蓝色），痛苦的元分析（n = 124，绿色）和抑制的元分析（n = 601，紫色）。这一图表和分析进一步强调了疼痛、痛苦和抑制在慢性疼痛中的不同角色和相互作用，以及它们在大脑中的神经生物学基础。这为更深入地理解疼痛的复杂性和多维性提供了有力的证据。

图 3. 慢性疼痛的Neurosynth元分析。前至膝下前扣带回皮层成分缺失，暗示慢性疼痛与失去的抑制有关。修改自De Ridder等人的参考文献（29）。

      这一元分析进一步指出，在慢性疼痛中，前至膝下前扣带回成分的缺失可能与疼痛的持续和难以控制有关。这一发现强调了在慢性疼痛治疗中，恢复或增强抑制机制可能是一个关键方向。

       三重网络模型是一种基于网络科学的方法，用于研究认知和情感障碍（30）。它声称，神经精神疾病是由三个关键大脑网络内部和之间的异常互动引起的。这三个网络包括自我表示的默认模式网络（31, 32），它最初由Raichle在2001年描述（33）；行为相关性编码的突显网络（34）和目标导向的前额顶叶中央执行网络（34, 35），两者均由Seeley在2007年确定（34）（图4）。通常，中央执行网络和突显网络显示相关活动，而这两个网络与默认模式网络呈反相关（36）。突显网络作为默认模式网络和中央执行网络之间的开关（37-39）。这与这三个网络的提议功能是一致的。当突显网络识别到一个外部行为相关的事件时，它会减少以自我为中心、思绪漫游的默认模式网络的活动，并激活外部目标导向的中央执行网络来处理外部显著刺激。这三个关键网络内部和之间的功能连接在许多大脑障碍中都是异常的，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和创伤后应激障碍（30）。我们提议，在慢性疼痛中，已知的三个疼痛通路可以扩展到三重网络模型，这将解释疼痛的慢性化以及常见的认知功能障碍。

图 4. 三重网络模型。突显网络和中央执行网络是相关的，而两者与默认模式网络呈反相关。

      这一图表进一步阐明了三重网络模型中各个网络之间的相互关系和活动模式，特别是突显网络和中央执行网络的相关性，以及它们与默认模式网络的反相关性。这为理解这些网络在慢性疼痛和其他神经精神疾病中的作用提供了有用的框架。

已知的疼痛大脑解剖学
      众所周知，疼痛相关信息的处理涉及四个过程：转导、传输、调节和感知。刺激激活不同的感觉受体（转导），然后传输到感觉皮层（传输），引发感觉（40）。

来自皮肤中痛觉受体的信息通过背根神经节传输到背角。从那里，信息通过前外侧系统传达到大脑。前外侧系统由3个组成部分组成，即脊髓丘脑束（= 脊髓丘系）、脊髓网状束和脊髓顶盖束 (41)。 脊髓网状束控制对疼痛刺激的警觉性和觉醒，而脊髓顶盖束则将眼睛和头部定向到伤害性刺激。 脊髓丘脑束由 2 个可分离的束组成，即前脊髓丘脑束和外侧脊髓丘脑束 (41)。 脊髓丘脑前束被称为常规疼痛通路，并且由于它中继至外侧丘脑核 (VPL、VPI) (23, 24, 41, 42)，因此也被称为外侧疼痛通路 (23, 24) 。（VPL，VPI）（23, 24, 41, 42），因此也被称为侧疼痛通路（23, 24）。它编码疼痛的区分性成分，如疼痛强度、位置、疼痛特性等（29）。有些语义上令人困惑，侧脊髓丘脑束，也称为板层I脊髓丘脑通路（43），连接到中丘脑核（中背和腹内后）（23, 24），因此也被称为中央通路（23, 24）。这条通路编码疼痛的情感-动机成分，换句话说，就是痛苦（29）。

       这种感觉进一步被其他大脑网络（如默认模式、突显网络和中央执行网络=三重网络）处理（调节），这些网络将疼痛刺激带入意识（44-49），并创建一个称为感知（40）的外部和内部世界的内部表示。因此，疼痛感知可以定义为“解释和组织疼痛刺激以产生对世界和自我有意义的体验”的行为（40）。

      当个体报告说他们“疼痛”时，实际上涉及到三个组成部分，即他们有一定量的疼痛感，伴随着特定量的痛苦，持续特定的时间。这三个不同的统一疼痛感知组成部分可以与三个不同的疼痛处理通路相联系（图2）。

       两个上行疼痛通路由解剖学和功能上可分离的中央和侧疼痛通路组成（28, 50-52）。中央疼痛通路，由前至rdACC和前岛叶皮层组成，处理疼痛的情感动机方面。因果关系由扣带体切除术干扰负面情感和认知控制的事实证明（53）。相关性分析进一步将rdACC与不愉快感联系起来（22, 28, 50, 52, 54）。侧疼痛通路，涉及体感皮层（SSC），编码疼痛的区分性/感觉成分，如疼痛感、疼痛定位和疼痛特性（灼热、疼痛等）（28, 51, 55）。第三条通路，即下行疼痛抑制通路，平衡两个上行疼痛通路（25, 26, 56, 57）。参与下行疼痛抑制通路的皮层区域包括前和pgACC、中脑导水管周围灰质、海马周围区域、下丘脑和腹内侧脑干（56-58）。下行疼痛抑制通路控制上下文依赖的疼痛感知（59）、安慰剂镇痛（58, 60-62），并在以全身性疼痛为特征的疼痛综合症中呈现不足（63）。因此，下行疼痛抑制通路反映了大脑抑制急性或持续疼痛的能力。一项关于脊髓电刺激的fMRI研究表明，疼痛抑制的程度取决于pgACC的激活程度，这是下行疼痛抑制系统的一部分（64）。

      如所述，下行疼痛调节系统，过去被认为是下行疼痛抑制系统。然而，已经明确，这个系统实际上既可以抑制也可以促进疼痛（65-68）。从解剖学上讲，它从 DLPFC 开始，通过 pgACC 到达丘脑网状核、导水管周围灰质、延髓前腹侧到脊髓，在那里调节脊髓门（65, 69, 70）。它至少使用4种不同的神经递质：去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和阿片类物质（56, 60, 65, 68）。疼痛（和痛苦）可以被认为是两个上行和下行疼痛抑制通路之间失衡的结果（29）。这种平衡作用的确切机制尚未解明（65），但很可能受到奖赏系统的控制（25, 26, 29）。

      如果这些解剖学通路真正反映了疼痛的不同临床方面，那么应该能够通过功能成像，包括基于fMRI和EEG的成像来识别它们。基于516个fMRI成像研究的疼痛神经合成元分析（图2B，红色）显示了功能性BOLD激活与三个解剖学通路之间的很好的重叠，证实了这些解剖学区分的价值（29）。此外，对于不同的感觉方式，中央和下行通路可能是非特异性的或者在相邻的束中运行。实际上，124个功能成像研究的神经合成元分析发现，无论病因如何，痛苦都与dACC和前岛叶活动以及右侧缘上回有关（图2B，绿色）。根据601个研究的神经合成元分析，一般来说，抑制涉及突显网络，以及pgACC到rACC，以及后扣带皮层的前部分和右侧背外侧前额皮层，无论被抑制的刺激是什么（图2B，紫色）。这是一个侧化的网络，主要是右侧的。

      使用机器学习，已经开发出了具有94%准确度的急性疼痛的fMRI神经标志（71）。神经特征包括双侧背侧后岛叶、次级体感皮层、前岛叶、腹外侧和内侧丘脑、下丘脑和背侧前扣带皮层（71），换句话说，就是侧疼痛通路和中央疼痛通路的组成部分。与神经合成元分析关于（急性）疼痛的相反，92个关于慢性疼痛的研究的相同分析并没有显示下行疼痛抑制通路中的任何活动。但侧疼痛通路和中央疼痛通路的参与仍然存在。神经合成元分析的比较明确地表明，慢性疼痛可能是由于疼痛抑制通路激活不足，而不是上行疼痛通路激活增加的结果。这与早期报告一致，即慢性疼痛与丘脑抑制丧失有关（72）（图3）。在一种广泛的慢性疼痛形式——纤维肌痛中，pgACC到rACC的不足已经得到了详细的描述（63, 73, 74）。一种类似的纯粹数据驱动的方法也识别出了具有相似准确度93%的慢性疼痛的EEG神经标志，几乎涉及相同的区域。

      总之，疼痛的临床方面与不同的解剖学通路相关，这些通路本身与功能成像数据相符。此外，纯粹基于数据驱动的机器学习证实，疼痛确实可以归结为三个中心（pgACC、dACC、SSC）作为三个通路（下行、中央、侧向）的表达。

图5：慢性疼痛刺激导致认知、情感和自主反应，这在现象学上表现为灾难化、对疼痛的关注、不愉快感、对疼痛的恐惧、愤怒或挫败感以及唤醒/痛苦。这些认知、情感和自主症状都是中央通路中改变活动的现象学表达。（编者注："灾难化"（Pain catastrophizing）在这里是一个心理学术语，用于描述一种倾向于对疼痛或不适的体验进行过度负面解读的心理状态。这通常包括三个主要方面：放大（Magnification，即过度夸大疼痛的威胁性）、无助感（Helplessness，即在疼痛面前感到无助）和反刍（Rumination，即无法停止关于疼痛的思考）。

       疼痛在研究中被用作一个原型性的压力源（84）。生理压力可以定义为与身体组织潜在损伤和身体威胁相关的不愉快的感觉、情感和主观体验（85），特别是当环境需求超过生物体的自然调节能力时（86）。身体对压力的反应是自主神经系统立即适应性地短暂反应，随后是下丘脑-垂体-肾上腺内分泌轴的较慢的延长激活（87）。尽管急性压力反应是适应性的，有益于生存，通过准备战斗或逃跑反应，慢性压力变得不适应，导致一系列问题，包括代谢综合症、肥胖、心血管疾病、心理健康障碍、癌症和增加感染易感性（88）。急性压力和威胁以适应性方式激活免疫系统，由糖皮质激素负反馈调节（89）。慢性压力导致免疫反应失调，产生与压力相关的心理病理学（89）的炎症性易感性，包括抑郁症（88, 90）、焦虑症（90）和愤怒（91），换句话说，就是痛苦。

      疼痛不愉快感的主要神经相关性包括rdACC（背侧前扣带皮层），这在健康志愿者（22, 92, 93）以及慢性疼痛患者（93）中都得到了证明。压力中增加的皮质醇通过其对rdACC的调节导致不愉快感（93）。在健康参与者中，疼痛的不愉快感也显示与前岛屿活动（94, 95）呈正相关。相反，在慢性疼痛患者中，疼痛灾难化显示与岛叶认知部分，即背侧前岛叶（80）的活动相关。最近的一项没有元分析的系统性综述，在健康对照组以及慢性疼痛患者中，表明灾难化不仅与前岛叶的活动相关，还与rdACC和体感皮层（96）相关。因此，很明显，慢性疼痛患者和健康对照组在疼痛不愉快感和疼痛灾难化方面表现出不同的神经相关性。生理压力的神经相关性，通过元分析也涉及到rdACC和前岛叶（85）。

      对不愉快感（痛苦）和疼痛强度（疼痛感）进行独立调节的能力（51），表明这两条途径是可分离的。改变注意力状态主要改变了感知到的疼痛强度，而没有显著改变感知到的疼痛不愉快感（51）。相比之下，改变心境状态改变了感知到的疼痛不愉快感，而没有改变疼痛强度（51）。这一现象在20世纪40年代就被发现了，因为在为慢性疼痛进行的额叶切除术后观察到：“手术并没有消除身体上的疼痛，但倾向于改变心理态度，使患者不像以前那样痛苦（97）。”在为慢性疼痛进行的扣带切除术（98）以及在rdACC（背侧前扣带皮层）植入电极后（99, 100）也做出了类似的观察。

       总之，疼痛由两个方面组成：由侧向途径编码的感觉疼痛方面，以及由中向系统编码的痛苦方面。痛苦有三个组成部分：认知、情感和自主成分，所有这些都由中向途径处理。因为中向和侧向途径是不同的，人们可以在没有痛苦的情况下体验到疼痛（感觉的完整性），也可以在没有疼痛（感觉的完整性）的情况下体验到痛苦。

疼痛、痛苦和突显网络

      从第二次世界大战前线撤离的受伤士兵的观察明确记录了伤势的程度与所经历的疼痛之间没有关系（101）。从进化的角度来看，这是有道理的。在战场的前线，生存更具行为相关性，即比疼痛感知更突显。实际上，疼痛可能导致无法移动，从而阻止采取对保持生存至关重要的措施（战斗或逃跑反应）。用贝彻（Beecher）的话来说，他评估了来自前线的士兵：“痛苦的强度在很大程度上取决于疼痛对患者意味着什么”（101），换句话说，“痛苦的强度在很大程度上取决于在这一特定情境中疼痛的突显性。”因此，痛苦，特别是不愉快感，是依赖于情境的（59）。战争的情境，其中生存（自然选择）比疼痛的痛苦更突显，也适用于相反的情况。性遭遇的情境，即性选择，也可能比疼痛更突显。在虐恋受虐狂中，疼痛可以被感知为愉快，与痛苦相反。然而，不适仅在非常特定的性感情境中被认为是愉快的（102）。当一名虐恋受虐狂在非性感情境中经历组织损伤，例如用锤子敲击他的手指，疼痛会感到同样不愉快，并导致与非虐恋受虐狂一样多的痛苦（102）。因此，疼痛是否与痛苦或愉悦有关取决于情境（59, 102）。换句话说，相等的疼痛刺激的好处会受到情境的改变（59）。愉快的疼痛是由于激活了下行疼痛抑制途径和奖赏（纹状体和尾状核）系统，而不愉快的疼痛与dACC和岛叶相关，换句话说，就是中向“痛苦”疼痛途径（59），与突显网络重叠（29）。虐恋受虐狂也激活了下行和中向疼痛途径（rdACC-岛叶）（102）。海马周围区域，即情境处理的主要中心，推动了在虐恋受虐狂情境中从痛苦到愉悦的转变，阐明了情境的影响（103–107）。

      情境还调节了安慰剂和反安慰剂效应，这在疼痛治疗中非常常见（108–111）。安慰剂镇痛效应的幅度高度可变，并受到多种情境因素的决定（112）。多项荟萃分析已经阐明了安慰剂抑制疼痛效应的幅度至少与固有治疗效应一样高（113–115），并可以解释75%（47–91%）的治疗增益（114, 115）（= 安慰剂 + 特异性效应）。安慰剂效应取决于对三个描述的疼痛途径的调节，这是通过多项疼痛研究中安慰剂的神经标志的荟萃分析来确定的（61, 116–118）。

      身体疼痛具有影响心情的能力。一项荟萃分析显示，急性身体疼痛可能减少负面情感（119），这可能有助于解释为什么自残在精神疾病中可能有积极效果。与精神病患者相比，急性身体疼痛在健康对照组中具有相反的效应：它加剧了负面情感（120）。此外，与健康受试者相比，自残者具有更高的疼痛阈值和疼痛耐受性，并报告较少的疼痛强度（121, 122）。

疼痛慢性化、能量消耗和默认模式网络

      网络科学是一门研究复杂适应网络的科学，这些网络包括电信、计算机、经济、生物、社会、认知和语义网络，通过将它们分解为节点（或顶点）和连接（或边）。使用网络科学来研究大脑障碍（如慢性疼痛）中静息态网络连接的作用越来越普遍（123-126）。其中一个发现是默认模式网络在慢性疼痛中的参与（127-129）。疼痛存在的时间越长，初级感觉皮层与默认模式网络之间的连接就越强（128）。这一机制似乎是普遍的，因为它适用于CRPS、慢性背痛和骨关节病疼痛（128）。控制自我表征处理的默认模式网络被认为在慢性疼痛中与引发疼痛的网络病理性地耦合（130）。这一发现的重要性是巨大的，因为它可能为慢性疼痛变得与自我身体化，即成为自我的一个不可分割的部分，从而使治疗更加困难，提供了一种神经生物学解释。当痛苦是慢性的时，不仅疼痛可能成为一个人身份的一部分，而且恐惧可能发展为担忧/焦虑，悲伤可能发展为抑郁。在持续的焦虑中，杏仁核与DMN的背内侧前额叶皮层耦合（131, 132），而持续不灵活的悲伤在抑郁症中表现为膝下前扣带回皮层与默认模式网络中的pgACC-rACC之间的功能连接增加，与对照组相比（133）。

      这引发了一个问题，为什么这些感觉皮层—默认模式连接会发展？大脑活动的自由能量原理提供了一种进化解释（134, 135）。简而言之，它提出，像大脑这样的高能量消耗器官会以尽可能多的方式来保存能量。大脑的副交感神经网络的主要组成部分与默认模式网络重叠（136），而突显网络和大脑中的交感中枢控制也重叠（137）。

      交感系统增加了15-35%的能量消耗（138, 139）。实际上，在急性疼痛中，每日能量消耗增加了60%（140），而在更慢性的疼痛中，每日额外能量消耗仅增加了15%（141, 142）。同样地，恐惧使能量消耗增加了22%（143），而慢性焦虑仅使能量消耗增加了6%（144）。通过将疼痛通路重新连接到与副交感中枢网络重叠的默认模式网络，并与消耗能量的交感神经系统断开连接，可以减少能量消耗。如上所述，急性和慢性疼痛之间的元分析差异提供了间接证据。值得注意的是，交感神经系统的中枢枢纽，即dACC（145），在慢性疼痛中与急性疼痛相比被停用，从而节省了能量。然而，即使中枢交感网络（图6）可能与疼痛断开连接，唤醒状态，即压力仍然存在，这表明可能涉及到以参考重置为特征的恒常性机制（29）。因此，即使是低电生理唤醒状态也可能具有压力作为一种突现属性。

图 6：中央自主神经网络的 Neurosynth 元分析（n = 117项研究）。

疼痛、认知功能障碍与中央执行网络

      慢性疼痛可能导致痛苦，从而可能导致生活质量下降和与疼痛相关的身体和认知障碍的发展（76, 81, 146）。基于网络科学原理，可以设想疼痛的每个方面都是侧路，即感觉运动网络，与另一个静息态网络（如突显网络（痛苦）、默认模式网络（具身化）和中央执行网络（认知障碍）以及运动网络（身体障碍））之间的连接性变化的结果（图7）。患有失败性背部手术综合症（147）、偏头痛（148）和下背痛（130）的患者的特点是感觉运动、突显、默认模式和中央执行网络发生变化。然而，在这些研究中，没有进行相关性分析以将这些网络变化与临床症状或合并症联系起来，从而限制了对这些变化意味着什么的解释。默认模式网络与健康受试者中与中央路径和压力网络重叠的突显网络呈负相关（36）。在慢性疼痛中，这种负相关性丧失（149）。实际上，慢性下背痛的特点是主要感觉运动皮层与默认模式和执行控制网络的超连接（130）。这些与感觉运动“疼痛感”网络和“痛苦”突显网络以及默认模式之间的体位联系仅限于疼痛身体区域的同质皮层表示（127）。这在逻辑上是有意义的，因为只有来自受损区域的疼痛才会成为自我的一部分，允许交感系统为身体其他部位的疼痛而被激活。疼痛与默认模式网络和突显网络的前岛叶之间的增加连接有关，这些通常是负相关的。这一概念表明，慢性疼痛与多个静息态网络的逐渐参与有关，需要进行将疼痛的特定临床特征与活动和连接性指标联系起来的研究。此外，如果这一假设是正确的，涉及有或没有痛苦、有或没有疼痛和痛苦的具身化以及有或没有障碍的患者的大规模研究可能是不合适的。从理论角度来看，可以假设在某一阈值以下的疼痛感，例如NRS为4-5，只会导致疼痛感，而没有痛苦。这将显示有限的网络激活的功能成像。当疼痛水平上升到6/10时，侧路和中央回路之间的功能连接可能开始引起痛苦。一旦疼痛达到更高的值，例如7/10，与中央执行网络的增加连接可能导致功能障碍。如果这一概念是正确的，就可以开发更为定制化的慢性疼痛治疗方法。

图 7：侧向感觉运动通路中疼痛刺激的存在，可以导致由中央突显通路编码的认知、情感和自主反应，表现为痛苦。当疼痛和痛苦变得慢性时，它们会变得具体化，即成为自我的一部分，通过感觉运动皮层与默认模式网络的连接来实现。具体化的疼痛和痛苦随后可能导致身体和认知障碍，可能是通过与运动和中央执行网络的功能失调连接分别进行的。

       这种方法的临床意义是明确的。虽然已经描述了针对中央、侧路和下行通路的治疗意义（29），但将模型扩展到三重网络是显而易见的，特别是通过使用诸如脑刺激和神经反馈等神经调节技术。直到最近，传统的神经刺激还是以一次针对一个区域为目标，由于技术限制，重复经颅磁刺激仍然是如此。然而，经颅电刺激理论上可以同时针对多个区域，从而允许多焦点或网络神经调节（150）。如何调节这些网络的理论基础已经为未来的神经调节方法进行了描述（151）。因此，调节三重网络是可能的，但尚未尝试。如果这些神经调节技术被证明有助于疼痛抑制，它们可能是有助于减少阿片类药物危机的因素之一（152）。

结论

       疼痛是由三个分开但相互连接的网络处理的，每个网络都编码了疼痛的不同方面。侧路，其主要中心是感觉运动皮层，主要负责疼痛感处理。痛苦成分与中央路径的参与有关，其中rdACC和岛叶是主要的中心，下行疼痛抑制路径可能与疼痛存在的时间比例有关。疼痛（感觉的完整性）可以在没有痛苦的情况下存在，痛苦也可以在没有疼痛（感觉的完整性）的情况下存在。当疼痛感觉路径与默认模式相关联而不是负相关时，疼痛就成为了自我感知的一部分。通过干扰以目标为导向的中央执行网络，疼痛可能导致功能障碍。因此，为了完全解释慢性疼痛的全面临床图像，必须将先前确定的三条疼痛路径扩展到包括三重网络。