BRAIN：定量磁共振成像在多发性硬化症临床应用中的研究进展

定量磁共振成像（MRI）为中枢神经系统（CNS）的微结构完整性提供了生物物理测量值，这些测量值可以在不同CNS区域、患者和中心之间进行比较。在多发性硬化症（MS）患者中，定量MRI技术（如弛豫率测量、髓鞘成像、磁化转移、扩散MRI、定量磁化率成像和灌注MRI）可补充常规MRI技术，提供有关疾病机制的见解。这些见解包括：（i）CNS组织中非病变区域的弥漫性损伤的存在和程度；（ii）局部病变中的损伤和修复的异质性；以及（iii）CNS组织成分的特异性损伤。本文总结了近期的定量MRI技术进展、现有的病理验证以及在研究和临床环境中应用于MS患者的定量MRI的新兴应用。我们讨论了每种定量MRI技术的当前临床成熟度，特别是其在临床常规中的集成。我们的目标是提供一个更好的理解，如何通过改善MS患者的分层、疾病进展的评估以及治疗反应的评估来帮助临床实践。本文发表在BRAIN杂志。

引言
      传统的磁共振成像（MRI）为多发性硬化症（MS）的诊断、预后和治疗效果监测提供了宝贵的信息。传统MRI的方法主要依赖于加权图像中的对比变化来描述病理，这些图像主要反映了生物物理对比机制（例如T1和T2加权扫描）。在MS临床实践中，使用传统MRI可以识别MS病变的数量、位置和活跃性，但其敏感性通常取决于多种技术因素。常规MRI对局部多发性硬化症病变的异质性和影响多发性硬化症病变外CNS组织（正常外观的白质和灰质）的病理变化不太敏感。此外，常规MRI无法描述不同CNS组织成分（如髓鞘、轴突和神经胶质）内的损伤程度。

      更好地量化MS患者中中枢神经系统组织损伤的程度、类型、空间分布和时间演化可能有助于我们理解疾病机制。它还可以帮助分层疾病负担、评估治疗反应和评估亚临床疾病进展。     

      定量MRI有潜力通过提供更敏感的多发性硬化症病理测量和更具体的关于哪些组织成分受损的信息来满足这些需求。与常规MRI不同，常规MRI获取的数据集具有混合的加权性质，因此无法解析为定量图，而定量MRI完全依赖于可用于解析信号变化来源的采集。此外，通过计算或数学建模，这种方法可以提供强度具有物理单位的定量图。

     因此，定量MRI技术在检测病变内和正常外观组织中的微小变化方面优于常规MRI，并且在关联CNS不同组织成分（如髓鞘、轴突、神经胶质、铁和血流/血容量）的损伤方面具有更高的特异性。

图1 提供了定量MRI关于多发性硬化症病理学关键特征的信息，这些信息用于多发性硬化症患者的临床应用。定量MRI提供了关于正常外观组织病理学、多发性硬化症病变异质性、髓鞘再生和血脑屏障破坏的信息。dia-mag = 抗磁性; para-mag = 顺磁性。

     然而，定量MRI目前尚未在临床实践中使用，主要是因为它尚未达到"临床成熟度"。当一种方法可以在大多数最新的临床扫描仪上运行而无需额外的序列开发，有可用且经过验证的软件能够处理数据并为用户提供所需的定量图，并且已经建立了用该方法评估病理的临界值时，它可以被认为是"临床成熟的"。

     本文中，我们总结了：(i) 常规MRI能够和不能够提供的信息；(ii) 定量MRI对我们理解大脑和脊髓多发性硬化症病理学的贡献；(iii) 定量MRI特征与临床结果之间的关系，以及定量MRI在改善残疾预测（尤其是运动和认知缺陷）方面的潜在作用；(iv) 各种定量MRI技术的临床成熟阶段。

定量MRI和多发性硬化症神经病理学

      在放射学上研究多发性硬化症时，常规MRI提供以下测量：(i) 局灶性T2加权高信号病变的数量、体积和位置；(ii) T1加权增强病变(CEL)的数量；(iii) T1低信号病变（也称为黑洞）的数量和体积；(iv) 组织的全局/区域体积（萎缩的衡量）。然而，T2加权病变在病理上并不特异，因为它们可能代表活跃的炎症（如水肿）以及有或无轴突损失的脱髓鞘。T1低信号病变也可能由不同中枢神经系统组织成分（髓鞘/轴突/细胞）的可变损伤引起，这些无法区分。因此，T2加权和T1低信号病变仅提供与多发性硬化症病变组织病理学异质性和可能随时间发生的病变发展和修复（如髓鞘再生）不同阶段相关的基本信息。此外，脑萎缩仅反映退行性现象的晚期结果，并不描述组织体积损失前正常外观组织的病理。事实上，常规MRI对早期和微妙的轴突病理、髓鞘形态学改变（如髓鞘水泡）和早期树突/突触改变（如海马体中发生的变化）大多不敏感。

定量MRI技术

T1弛豫测量

     T1弛豫测量通过提供T1弛豫时间(T1-RT)值来测量组织中激发自旋的纵向磁化恢复，这与组织微观和宏观结构成分的完整性有关（表1）。

表1 定量MRI技术的技术背景和病理学特异性和敏感性

定量MRI措施的“特异性”和“敏感性”的评估是基于两个标准：（i）定量MRI措施与特定的神经病理学特征之间的相关性强度（特异性）；（ii）定量MRI测量的神经病理学特征的数量（敏感性）。基于这些标准，MAGNIMS工作坊（2019年12月在巴塞尔举行）的参与者就定量MRI在多发性硬化症中的临床应用达成了共识。

ASL = 动脉自旋标记；CBF = 脑血流量；CBV = 脑血容量；DCE = 动态对比增强；DSC = 动态磁化率对比；fis = 細胞信号分数；GM = 灰质；GRASE = 梯度和自旋回波；ICVF = 细胞内体积分数；Ktrans = 转移常数；MTI = 磁化转移成像；MTT = 平均传输时间；MWI = 髓鞘水成像；NDI = 神经元密度指数；ODI = 方向分散指数；Ve = 外细胞空间体积分数；Vp = 血浆空间体积分数。

病理学证据
      多项研究已经探索了T1-RT检测多发性硬化症病理学的敏感性和特异性（表1）。在多发性硬化症患者的CNS中，T1变化的三个主要决定因素是髓鞘、铁和水。虽然可以建模它们对T1-RT的影响，但难以区分髓鞘、轴突和自由水（例如活跃病变中的水肿）对T1-RT的相对贡献。事实上，T1-RT与髓鞘（r = -0.78，P < 0.001）和轴突内容（r = -0.62，P < 0.001）在正常外观的白质和白质病变中高度相关。在CNS中，脱髓鞘、轴突丢失和铁丢失都可能导致弛豫时间延长。令人感兴趣的是，具有较长T1-RT的病变更具破坏性，因为它们是轴突丢失和细胞外水积累的组合。另一方面，T1-RT的缩短或中等程度的延长可能表明修复现象，如髓鞘再生和神经胶质增生。

评估多发性硬化症的影响和预后价值

     T1-RT映射具有高准确性，可以区分白质和皮质灰质中的焦点病变，在多发性硬化症患者中。超高场（7T）T1-RT映射可以识别大脑半球和小脑中的皮质焦点病理。在此之外，3T下的全脑T1-RT图可以提供一种个性化的方法来评估焦点病变中的损伤异质性和弥散病理的程度，通过量化T1-RT与健康人T1-RT正常分布的变化。T1-RT映射研究已经被用于生成全脑评估多发性硬化症疾病的影响和进展。这些研究发现，全局T1-RT随着疾病进展而增加，主要在晚期疾病阶段，并且与脑萎缩相关。非常长T1-RT（黑洞）的病变量与复合临床功能评分更好地相关，而不是总病变量。 T1-RT在黑洞内随时间的减少与临床改善25和治疗反应相关。最后，即使在早期多发性硬化症阶段，也可以观察到与认知障碍相关的T1-RT变化模式。

临床中的技术可用性

      迄今为止，T1弛豫测量尚未被纳入临床多发性硬化方案。这有以下几个原因：

     (i) 已提出了众多方法，它们对磁化转移(MT)、T2弛豫、扩散和B1变化等虚假效应表现出不同的敏感性；

     (ii) 对于最佳T1映射序列尚无共识；

     (iii) 在活体中获得高精度的T1映射仍然具有挑战性（例如，由于与髓鞘结合质子的磁化交换，白质中的T1弛豫呈双指数特性，但大多数现有方法假设单指数弛豫）；

     (iv) T1映射技术的复杂性常导致可重复性不足（表2）。

表2 当前状态的可重复性和人类使用的可用性

可重复性（不同扫描仪之间及相同磁场强度下）：高 = <5% 变异系数（CV）；中等 = 5–15% CV；低 = >15% CV（在报道的研究中）。ASL = 动脉自旋标记；DCE = 动态对比增强；DSCE = 动态敏感性对比；MTI = 磁化转移成像；qT1 = 定量T1。

     尽管T1弛豫测量的可重复性存在挑战，但一些有前景的T1映射方法将“临床兼容”的扫描时间与高的扫描内和扫描间可重复性相结合。其中之一是磁化准备的双快速采集梯度回波（MP2RAGE）序列，在单一供应商的多中心研究和在不同3 T扫描仪（美国国家标准与技术研究院，NIST）的T1水模研究中已证明可提供高度可重复的T1-RT图（变异系数为3%）。MP2RAGE T1图为临床实践提供了一个有前景的“一体化”候选方案，但要实现这一点，需要制造商合作，在不同扫描仪之间提供类似的采集。此外，MP2RAGE图中病理变化的临床临界值仍需定义。另一个有趣的方法是合成MRI（SyMRI®），它同时分析T1/T2弛豫测量和质子密度。SyMRI序列和重建SyMRI图的软件可以在所有主要供应商的扫描仪上实现。此外，定量MRI图可以在采集后一分钟内生成。此外，SyMRI在不同供应商的扫描仪间的T1-RT变异性低于6%。

     有趣的是，MP2RAGE T1映射最近已在脊髓中实现，扫描时间<10分钟，最大CV为5%。

T2 弛豫测量、髓鞘水分数和磁化转移成像

      髓鞘敏感指标对于研究多发性硬化症的病理生理学（图1）、进行结果预测以及评估治疗效果至关重要。

     单成分 T2 弛豫测量（qT2）通过拟合单一指数获得，提供对中枢神经系统（CNS）全球水含量（细胞内/细胞外水和髓鞘水）的敏感 T2-RT 测量。然而，由于 CNS 组织中的 T2 衰减在很大程度上是多指数的，单成分 qT2 高度依赖于序列参数和噪声（见表1）。

      通过使用多成分 T2 弛豫测量（见表1），可以区分 CNS 中不同的水池，包括髓鞘水池（例如髓鞘水分数 MWf）。磁化转移（MT）成像利用选择性饱和与大分子（包括髓鞘）结合的质子，并减少其纵向磁化。这使得创建 MT 饱和图像（MTsat）和磁化转移比率（MTR）图像成为可能，这些图像提供了关于该分子池的信息（见表1）。

      单成分 T2-RT、MWF（髓鞘水分数） 和 MTR （磁化转移比率）也对细胞外水的相对存在敏感。例如，它们的值可能会受到水肿（见表1）的影响。

     其他技术，如用于诊断成像的快速髓鞘估计（REMyDI），源自 SynMRI，也可用于评估髓鞘完整性。REMyDI 通过磁化交换和对可观测质子池（即细胞水、自由水和过量实质水部分体积）的影响，估计髓鞘的快速弛豫率，从而量化髓鞘。

病理学证据

     髓鞘相关指标在多发性硬化症中对髓鞘含量和髓鞘相关病理表现出不同的特异性。

     多发性硬化症患者颈椎脊髓正常外观组织的尸检单成分T2弛豫测量高度受到髓鞘脱失的影响（r = 0.77，P < 0.001），但似乎与轴突损伤的关系不大（r = −0.44，P < 0.001）。此外，qT2与健康大脑中的铁浓度呈现出强线性相关（r² = 0.67，P < 0.001）。

     髓鞘水分数（MWF）在人体大脑的病变和正常外观组织的组织学标本中与髓鞘染色呈现出强相关性（病变和正常外观组织平均：r² = 0.67，P < 0.0001）。46,51 MWF是否也对细胞外铁的积累敏感仍有待证明。最近的一项尸检研究试图通过使用两种不同的技术（Carr Purcell Meiboom Gill (CPMG) 和梯度与自旋回波（GRASE））在去铁过程前后对脑标本进行成像，以回答这个问题。该研究得出结论，两种技术都对脑铁含量敏感；然而，这一结论应谨慎对待，因为所应用的去铁过程可能已经影响了髓鞘内的铁含量，进而改变了髓鞘的特性。因此，需要更多研究以更好地理解细胞外铁对测量MWF的定量MRI技术的影响。

     磁化转移比率（MTR），但不是MTsat（MT饱和图像），已通过尸检研究得到验证，并且在同时考虑病变和正常外观组织时，与髓鞘（r = 0.84，P < 0.001）和轴突密度（r = 0.83，P < 0.0001）显示出高相关性。此外，最新的MRI-病理学研究表明，在多发性硬化症大脑的病变和非病变组织中采样的MTR不仅与髓鞘密度呈弱相关性[系数（95%置信区间，CI）：0.31（0.07 至 0.55），P = 0.01]，还与更多的星形胶质细胞数量[系数（95% CI）：0.51（0.02 至 1），P = 0.04]和损伤的线粒体数量[系数（95% CI）：0.53（−0.95 至 −0.12），P = 0.01]相关。

     在最近的髓鞘敏感方法中，REMyDI髓鞘定量与多发性硬化病变中的蛋白脂蛋白(PLP)免疫染色和苏木精-伊红染色均显示出弱相关性，但与正常外观白质中的相同染色方法不相关（多发性硬化病变：0.02 < r < 0.48，P < 0.001）。

临床中的技术可用性

     截至目前，MTR/MT sat、qT2 和 MWF 尚未在临床中广泛应用（见表2）。然而，目前已有一些序列能够在3-6分钟内提供qT2和MWF图，这一时间可能与临床协议兼容。类似地，对于颈椎脊髓，快速采集MWF的方法开始可用。

     此外，还有几种可用于执行磁化转移（MT）成像的序列，但在临床环境中尚无能够重建MTR图的序列。有趣的是，不同髓鞘敏感方法（GRASE-和mcDESPOT-MWF、qT1 和 MTR）的比较表明，序列类型需要根据其应用目的进行选择。例如，当需要对髓鞘特异性变化进行评估时，应使用GRASE序列以获得最大的可信度。如果优先考虑对病变和正常外观白质病理的敏感性，那么mcDESPOT-MWF和qT1是最敏感的方法。

      尽管传统上实现可重复的MTR（磁化转移比率）测量具有挑战性，但通过仔细控制技术变异的来源（协议、用于MT饱和的线圈类型和B1不均匀性），在健康对照组中获得扫描间MTR是可行的，其变异性在平均受试者间变异性范围内。此外，MTsat（MT饱和图像）表现出中等程度的变异[扫描内CV 7-12%；扫描间CV: 15.7%（如果进行MT协调则<5%）]。

     白质中MWF的扫描内可重复性相当高（r = 0.95–0.99），在模拟多发性硬化症病变的小区域中亦是如此（r = 0.8962）。对于白质中某些髓鞘水成像序列的扫描间和供应商间可重复性稍低，但仍然非常好（r = 0.91，CV < 3%88），尽管还需要更多研究来阐明其他“临床兼容”MWI序列的这一方面。

     对SyMRI（包括REMyDI）提供的髓鞘图的初步可重复性评估显示，各供应商之间的可重复性为中等（rho = 0.89）。

     在脊髓中，MTR和MTsat的测量误差仍然非常大，需要更多数据以理解快速脊髓MWF采集的扫描内和扫描间可重复性。

扩散微观结构

      扩散MRI通过建模与组织中水分子扩散相关的信号变化所衍生的指标来探测中枢神经系统（CNS）组织的完整性，这些指标可以表征多发性硬化症病变、正常外观白质和正常外观灰质中的大脑组织细胞区室（见表1和图1）。

      扩散张量成像（DTI）是一种在临床研究和临床实践中广泛使用的技术。DTI衍生的指标[各向异性分数（FA）、径向/轴向扩散率（RD/AD）以及平均扩散率（MD）/表观扩散系数（ADC）]已被使用多年，用于评估感兴趣区域和特定白质束中的CNS组织完整性。除了DTI之外，几种数学模型和计算方法试图通过以下方式解码扩散加权信号中包含的信息，以检索组织微观结构的特定特征：（i）建模组织（例如组织几何形状和水分散）及其相关信号；或（ii）在没有或几乎没有基础几何假设的情况下，计算探索磁共振信号（例如评估信号行为）。一些模型试图分离CNS组织内的不同水池（细胞外、细胞内及其他）。这些方法通常需要比临床用于DTI的扩散采集更复杂的扩散采集，包括多个b值和在多个方向上采样信号。广泛比较不同扩散加权成像模型及其解释采集数据能力的研究表明，平均而言，且在测试的方法中，组织模型比信号模型更能解释扩散加权信号行为。

     复合阻碍与限制扩散模型（CHARMED）分离细胞内和细胞外水池，并生成限制水分数（FR）图，这是一种轴突密度的代理。CHARMED框架已被扩展以考虑不同的轴突直径，提供了使用AxCaliber或ActiveAx框架在大脑内绘制轴突直径分布的机会。另一种方法是扩散峭度成像（DKI），旨在提供更准确的扩散加权信号变化模型，能够捕捉非高斯扩散行为，反映组织异质性。基于扩散的谱成像（DBSI）将扩散信号建模为反映纤维（主要是白质中的轴突纤维）的各向异性扩散张量和包含细胞、脑水肿和脑脊液的各向同性扩散张量谱的线性组合。

      神经元定向弥散和密度成像（NODDI）是一种三区室组织模型，提供测量细胞内体积分数（ICVF）或神经元密度指数（NDI）以及方向弥散指数（ODI）的指标，分别描述了神经元密度和神经纤维散布程度的细胞内扩散。脑细胞体和神经元密度成像（SANDI）是另一种组织模型，旨在通过分别建模细胞内神经元和细胞体空间，进一步区分细胞内空间。

      Q空间成像可用于通过估计水扩散函数、概率密度函数（PDF），也称为平均表观传播者（MAP）或集合平均传播者（EAP），来研究白质中的微观结构变化。

病理学证据

     尸检研究显示，正常外观白质中的DTI衍生FA和MD与髓鞘含量相关（FA: r = −0.79，MD: r = 0.68，均P < 0.001），与轴突数量的相关性较低（FA: r = −0.7，MD: r = 0.66，均P < 0.001）。108 此外，在非神经系统受试者和多发性硬化症患者的皮层中，FA值与轴突密度强相关[β（95%置信区间，CI）= 1.56（0.69至2.44）和β（95% CI）= 0.93（0.45至1.42），均P < 0.05]，但与髓鞘、胶质细胞和总细胞密度无显著相关。然而，这些结果应谨慎对待，因为在病变区域，DTI参数与髓鞘/轴突含量的关系减弱，并且在复杂微观结构区域（例如交叉纤维区域）中有所变化。

      一些生物物理扩散模型衍生的微观结构特征已经通过尸检得到了验证。然而，这些模型中很少有在多发性硬化症组织标本中进行了评估。AxCaliber在各种神经样本中估计的轴突直径分布与组织学图像上的轴突直径直方图之间显示出非常高的一致性（视神经：r = 0.98，坐骨神经：r = 0.86）。ActiveAx的轴突直径和密度指数图显示出与胼胝体和皮质脊髓束中组织病理学观察到的分布模式相似。NODDI的ODI已被报导与大脑和脊髓中神经突起方向弥散的组织学测量高度相关（对照组：r = 0.84；P < 0.001；多发性硬化症组：r = 0.60；P = 0.001），而NODDI的NDI与髓鞘呈良好相关（r = 0.74；P < 0.001）并与组织学衍生的神经丝密度测量呈中等相关（r = 0.56；P = 0.002）。在多发性硬化症脊髓病变的尸检标本中，与非病变组织相比，NDI较低且ODI增加。此外，在相同的标本中，NDI被报告对髓鞘和轴突数量敏感。关于DBSI，一项对一个活跃性多发性硬化症病变的活检研究表明，DBSI衍生的AD比DTI更好地检测轴突丧失，但未报告DBSI参数与轴突密度之间的相关性。

      其他新兴的微观结构扩散模型仍需在健康对照组和多发性硬化症脑标本中进行组织病理学验证。

多发性硬化症影响评估及预后价值

      尽管DTI指标仅能粗略近似中枢神经系统（CNS）组织特性，但它们已在多发性硬化症研究中被广泛使用。已有研究报告称，MD/ADC的增加可在对比剂增强前6周被检测到，并且在增强病变中的MD显著低于未增强病变。在急性多发性硬化症病变中，MD的增加似乎可以预测发展为持久性黑洞的风险。此外，沿白质束的DTI指标显示，在没有临床或放射学疾病活动证据的患者中，MD逐渐增加，而在进展性多发性硬化症患者中，RD下降及AD增加。在多发性硬化症的复发缓解型（RR）患者中，骨架化MD的峰宽度比对照组更高。最近在颈椎脊髓中的DTI研究报告称，与健康对照组相比，急性脊髓受累的RRMS患者和临床稳定的RRMS患者相比，SPMS患者的RD增加和FA降低。

      脑中的DTI指标也可以预测残疾进展和认知功能，尤其是与临床变量结合使用时。同样，视神经中的RD与多发性硬化症患者的视力呈负相关，并且与脊髓病变患者的临床残疾相关，与FA一起。此外，颈椎脊髓基线RD在急性脊髓复发期间的6个月内与6个月后的恢复相关。此外，多发性硬化症患者的FA和MD随时间变化，但这些测量似乎与残疾变化无关。

      DKI指标（例如平均峭度）在多发性硬化症患者中与对照组相比受到影响，并且与患者的残疾相关。DBSI衍生的白质病变和胼胝体中的指标以中等准确性区分了临床多发性硬化症亚型，并区分了不同类型的多发性硬化症病变。

       CHARMED衍生的限制水分数在早期多发性硬化症中在病变和正常外观白质中均降低，并且在病变和正常外观白质中随时间下降。NODDI在正常外观白质和多发性硬化症病变中显示出较低的神经元密度指数（NDI）以及较高的神经元方向弥散指数（ODI），与健康白质相比，无论是在大脑还是在颈椎脊髓中。NODDI异常在进展性多发性硬化症（SPMS）患者中比复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者更为明显。此外，NODDI指标与多发性硬化症患者的残疾及认知/运动功能的相关性优于标准DTI指标。

     最后，q空间成像（QSI）中的垂直扩散率在进展性原发性多发性硬化症（PPMS）患者的颈椎脊髓中高于健康受试者，并且这些变化随着时间的推移变得更加明显。此外，脊髓QSI指标中垂直扩散率的增加与PPMS患者在3年内残疾恶化相关。

临床中的技术可用性

      目前，大多数临床扫描仪都支持DTI协议，并可在临床实践中使用，尽管DTI指标更常用于研究中患者群体之间的比较，而非用于个别患者的管理。需要更多研究以更好地理解DTI衍生指标在多发性硬化症患者中的临床有效性。

      大量研究已评估DTI指标的可重复性，结果显示FA的扫描内变异系数<3%，MD的变异系数为0-7%，而FA和MD的扫描间变异系数均≤5%。尽管如此，仍需进一步研究以评估DTI在多发性硬化症队列中的可重复性。

      应用于多壳层扩散数据的微观结构模型尚未准备好在临床中采用，且仅进行了少数可重复性研究。在这些研究中，一些工作报告了NODDI的供应商间可重复性为2.3%至14%，扫描内可重复性≤4%。151,152 需要更多研究以了解微观结构指标的潜在临床作用及其在不同扫描仪和供应商间的可重复性。

     至于脊髓，最近的一项研究调查了不同地点之间C1–C6段的DTI衍生指标的可重复性，结果表明，当各地点和供应商的序列参数统一时，多中心脊髓DTI是可行的。

定量磁化率映射     

      定量磁敏感成像(QSM)包括一系列成像方法，通过这些方法可以基于局部磁敏感性的变化来测量组织中铁、钙、髓鞘和其他物质的绝对浓度（表1）。具体而言，磁敏感性是通过偶极子核函数对梯度回波序列中MRI信号的局部频率偏移（从相位图像中获得）进行反卷积计算得到的。已经提出了几种方法来解决这个病态逆问题。

     QSM图可以定量测定顺磁性微量元素，如铁蛋白中的铁、血液中的脱氧血红素，以及抗磁性钙。此外，由于蛋白质和脂质的抗磁性，髓鞘和白质的微观结构各向异性也可以引起局部磁敏感性的偏移。与T2*加权幅度图像相比，QSM对某些组织和结构提供了更好的对比噪声比。然而，由于相位滤波，QSM不提供绝对磁敏感值，因此，QSM是相对于参考区域来计算的。此外，白质中的磁敏感性是一个张量（即它取决于纤维相对于主磁场B0的方向），这使得白质中磁敏感性变化的解释变得具有挑战性。

病理学证据

      一项在7T下进行的脑固定前后尸检研究显示，QSM与铁蛋白中的铁含量呈正相关（r = 0.76）与髓鞘含量呈负相关（r = −0.35），这表明铁具有顺磁性效应，而髓鞘对组织磁敏感性具有抗磁性效应。在多发性硬化脑样本中，QSM可识别慢性活动性和慢性炎性病变周围小胶质细胞和巨噬细胞中的铁积累，以及病变形成过程中的活性髓鞘消化

多发性硬化症影响评估及预后价值

      QSM揭示了对铁和髓鞘敏感的磁性特征，因此可以捕捉多发性硬化病变的特定特征（图1）。对多发性硬化患者的纵向QSM测量显示，活动性病变在数周内出现初始的大幅磁敏感性升高，随后在数月内继续增加。前者被归因于髓鞘消化，后者则归因于巨噬细胞内髓鞘碎片的清除和铁的释放。此外，边缘具有较高磁敏感性且体积较大的病变在数年内保持较高的磁敏感值，这一发现在超高场磁敏感加权成像(SWI)中得到证实。这些病变特别有趣，因为它们被认为含有慢性炎症，并与快速的临床进展相关。与对照组相比，临床孤立综合征和多发性硬化患者的基底神经节磁敏感值较高。此外，7T QSM测量的基底神经节中这种增加的铁沉积与多发性硬化患者的认知抑制控制指标相关。

      QSM图中的磁敏感值在不使用钆的情况下显示出检测强化病变的潜力。最后，QSM对血液的氧合状态也很敏感，因此可以计算氧提取分数。因此，研究发现多发性硬化患者的氧提取分数低于对照组，这可能与线粒体功能障碍有关。

临床技术可用性 

      在临床MRI扫描仪上收集可用于重建QSM图的数据相对容易。实际上，许多临床方案已经在应用2D或3D GRE（梯度回波）序列来获取T2*加权或SWI图像，如果有相位图像，这些方案也可用于QSM。目前，QSM广泛转化到临床的主要障碍是MRI供应商尚未在其商业扫描仪上实现必要的算法。此外，QSM图的离线重建费时且难以在常规临床实践中实施。同时，目前对于哪种算法最适合QSM重建尚无共识。当前大多数QSM方法都存在过度平滑和细微特征清晰度损失的问题，因为这些方法主要是为了最小化误差指标而优化，而不是改善图像质量。

      使用相同算法在不同磁共振扫描仪上进行的大脑QSM测量显示：(i) 健康受试者的扫描仪间和扫描仪内重复性优异（分别为r = 0.99和r = 0.98）；(ii) 多发性硬化患者的扫描仪内重复性非常高（r = 0.97）；以及在含有不同钆浓度的模体中始终保持较高的扫描仪内和扫描仪间重复性。

      迄今为止，QSM尚未用于脊髓成像。

灌注成像 

      可以通过在MRI采集期间注射示踪剂（如钆基对比剂）来评估大脑血液灌注：

      (i) T2*加权动态磁敏感对比(DSC)序列，可以提供多发性硬化患者的相关参数，如：脑血流量、脑血容量和平均通过时间；

      (ii) T1加权动态对比增强(DCE)序列，能够测量体积转移常数Ktrans，这是血浆和组织细胞外空间之间渗透性以及血浆血流和毛细血管表面积的一个度量。另外，动脉自旋标记(ASL)技术不需要静脉注射钆基对比剂，而是使用磁标记的血液作为内源性对比剂，最常用于测量脑血流量和血容量。

病理学证据 

      慢性低灌注会导致线粒体功能障碍，引起能量失衡和氧化应激，这些越来越被认为是多发性硬化中轴突变性的关键因素。此外，正常外观白质中的广泛微结构损害可能与内皮素-1（一种血管收缩肽）水平升高有关。

多发性硬化影响评估和预后价值 

      已知局部灌注变化先于初始血脑屏障破坏和T2加权病变出现数周。总的来说，病变倾向于在脑部低灌注区域优先发展，但低灌注与T2加权病变负荷的关系仍有争议。正常外观白质中的广泛低灌注与脑实质中的微结构损害相关。大脑灌注在慢性病程阶段普遍减少，与弥漫性轴突变性相关，并且先于萎缩的发展。胶质增生也会导致代谢需求降低，从而导致灌注减少。

     多发性硬化中脑血容量和脑血流量的减少与身体残疾的恶化相关，并且已被广泛报道与残疾和综合功能评分相关。与平均通过时间的相关性仍存在争议，因为这个参数在多发性硬化中并不像在中风等其他疾病中那样持续改变。大量研究一致描述了认知下降与灌注参数降低之间的相关性，以及与多发性硬化中疲劳的关系。高碳酸血症灌注实验显示，多发性硬化患者对血管运动刺激反应时，大脑小动脉的扩张能力受损。

临床技术可用性

      总的来说，多发性硬化中的灌注数据可能会受到伪影敏感性、血细胞比容依赖性和缺乏绝对定量的影响，这可能使得在不同时间点或不同扫描仪之间获取的数据的解释和比较变得困难。扫描协议和分析的标准化目前正在开发中。

致力于定量MRI在临床应用和临床决策支持中的应用

       理论上，能够准确且可重复地测量与临床结果相关或预测临床结果的生物特定信号的定量MRI技术，是临床应用的理想候选者。然而，在实践中，这样的技术尚不存在（见表1和表2）。在目前可用的定量MRI方法中，那些实现高准确性（通常以可重复性为代价）的技术对于研究基础组织变化极具吸引力；另一方面，那些提供高可重复性、可接受准确性以及与临床测量良好相关性的技术，尽管无法全面解释临床功能或残疾，可能对于多发性硬化症患者的管理或评估多发性硬化症患者的治疗有用。

     目前，定量MRI技术缺乏实现临床成熟所需的一些开发步骤（见图2）。这些包括获取方法的临床可用性以及重建参数图的工具；从参数图中提取定量信息的方法；以及规范值和病理临界值（见图2）。此外，定量图的临床价值需要与临床环境中现有的诊断和预后标准进行比较。在此背景下，qT1（例如MP2RAGE和SyMRI）以及在某种程度上的髓鞘成像（例如SyMRI）似乎是技术上最先进的，且已准备好用于旨在提供提取定量信息方法的研究，无论是通过脑和脊髓图集，还是通过将单个受试者与大量健康对照群体进行比较（见图2）。尽管脑髓鞘成像可能已准备好在临床中采用，我们仍然缺乏能够为临床医生提供与基础组织损伤或修复状态相关的有价值信息的软件解决方案。提供微观结构信息的QSM和基于扩散的方法需要进一步的技术发展，并且必须在多中心环境中评估其可重复性。最后，尽管灌注MRI可用于评估血脑屏障通透性和监测疾病进展，但需要更多研究以提供其在多发性硬化症中临床价值的证据。

图 2. 主要定量MRI方法的临床成熟度。定量MRI当前发展阶段向临床应用的示意图。

      另一个重要的考虑因素是，特定的定量MRI方法是否更适合于特定多发性硬化症疾病亚型的表征、疾病进展的评估以及治疗反应的评估。本文中呈现的数据表明，目前，T1弛豫测量和QSM可能最适合用于多发性硬化症的分层，通过有助于识别与更广泛组织损伤相关的病变以及区分急性与慢性炎性病变。髓鞘敏感的定量MRI技术（如MTR/MTsat、髓鞘水成像（MWI）和T2弛豫测量）以及扩散微观结构MRI测量可能最适合通过表征正常外观组织异常来评估临床进展，并且也可用于评估治疗对特定中枢神经系统组织成分（如髓鞘和轴突）的影响。随着定量MRI方法的标准化程度提高，未来需要进一步的研究来确定其在多发性硬化症患者管理中的作用。

    除了脑部成像，定量MRI（如DTI、MTR/MTsat和MWI）在脊髓成像方面也具有潜力，但需要额外的软件（用于定位、门控和运动补偿）和硬件开发（如多通道相控阵线圈）来铺平脊髓定量MRI在多发性硬化症管理中应用的道路。

总结：

     总之，定量MRI有潜力提供能够改善患者分层、评估治疗反应和评估亚临床疾病进展的信息。这些技术是否应嵌入临床常规，或在临床领域内选择性地实施和研究，尚待确定。未来的工作应通过多中心合作，致力于提高定量MRI的临床成熟度。