清华大学和MIT研究人员使用DeepMind的AlphaFold方法来增强COVID-19抗体

最新推荐文章于 2024-09-30 13:49:56 发布

人工智能学家

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文章标签：人工智能大数据 python 机器学习深度学习

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来源：ScienceAI

编辑：绿萝

利用 DeepMind 先进的蛋白质知识，清华大学的科学家们设计出能够抵抗 COVID-19 免疫逃逸的突变单克隆抗体。

2020 年底，AlphaFold 2 的问世震惊了结构生物学界，AlphaFold 2 是谷歌人工智能部门 DeepMind 开发的深度学习神经网络的第二个版本。AlphaFold 解决了数十年来蛋白质如何折叠的问题，这是控制蛋白质功能的关键因素。

最近的研究表明，AlphaFold 开创的方法正在传播到更广泛的生物学界。在本月 PNAS 杂志上的一篇论文「Deep learning guided optimization of human antibody against SARS-CoV-2 variants with broad neutralization」中，科学家描述了修改一种已知的针对 COVID-19 的抗体，以提高其针对多种疾病变体的功效。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122954119

科学家们写道：「我们从一种对 Delta 变体无效的抗体开始，使抗体的广度和对 SARS-CoV-2 变体（包括 Delta）的效力提高了 10 到 600 倍。」他们甚至发现了该方法可以对抗 Omicron 变体的有希望的迹象。

该研究是由清华大学和麻省理工学院的研究人员进行的，利用深度学习有两个非常重要的原因。

一个是扩展所谓的搜索空间，即修改抗体的一组潜在解决方案。现有的方法，例如随机诱变，虽然很有价值，但「费时费力」。因此，使用深度学习是一种自动化方法，从而加快工作速度。

其次，诸如随机诱变之类的方法可以在带来好处的同时带走抗体的好的部分。结果可能不是最理想的。通过使用深度学习方法，作者希望在扩展功效的同时保留已完成的工作。他们不仅寻求改进，而且寻求优化。

图嵌入注意程序，用于查找对预测结合亲和力具有重要意义的残基对。

他们的方法采用了 AlphaFold 2 的基本技术：图网络（Graph network）和称为「注意」的变量处理。

图网络是指可以根据相关性评估某些事物集合的情况，例如社交网络中的人。AlphaFold 2 使用有关蛋白质的信息来构建不同氨基酸彼此之间的接近程度的图表。然后通过注意力机制处理这些图，以计算每个氨基酸与另一个氨基酸的相关程度。

论文一作 Sisi Shan 和他的同事们采用了同样的方法，他们将其应用于病毒的氨基酸、抗原以及抗体的氨基酸。他们将所谓的野生型与两者的突变形式进行比较，以确定抗体与抗原的结合如何随着野生型和突变型之间的氨基酸对的变化而变化。

为了训练深度神经网络来做到这一点，他们设定了一个目标，在机器学习中称为目标函数，即神经网络试图复制的目标。在这种情况下，目标函数是自由能变化，即蛋白质从野生型到突变型的能量变化，用希腊字母 delta-delta 和 G 或 ΔΔG 表示。给定一个目标自由能，神经网络发展到可以可靠地预测哪些氨基酸对变化将最接近目标自由能变化的程度。

正如 Shan 及其同事描述他们的方法时，

为了估计突变的影响，我们首先通过在突变位点周围重新包装侧链来预测突变蛋白质复合物的结构，并使用网络对野生型 (WT) 和突变复合物进行编码以获得 WT 和突变嵌入。然后，额外的神经网络层比较两个嵌入，以预测由 ΔΔG 测量的突变的影响。

虽然 Shan 和团队参考了 AlphaFold 2，并且他们采用了 AlphaFold 2 的方法，但他们没有使用 DeepMind 的代码。MIT 的合著者 Bonnie Berger 在电子邮件交流中告诉媒体，这项被称为 ΔΔG 预测器的新工作完全是从零开始编写的。

因为 ΔΔG Predictor 和 AlphaFold 2 都是开源的，所以您可以自己检查它们并查看代码的比较情况。ΔΔG Predictor 代码可以在其 GitHub 页面上看到，AlphaFold 2 可以在其页面上看到。

在训练神经网络以预测显著的抗体和抗原突变后，作者根据抗体在哪里成功的证据进行了逆向研究，例如 COVID-19 的 Alpha、Beta 和 Gamma 版本。他们使用这些数据来预测哪些突变抗体会延长药效。

正如作者所说，

我们的方法生成了一个抗体 CDR 的计算机突变库，通过经过训练的几何中性网络进行排序，这样它们不仅应该提高抗体与 Delta RBD 的结合，而且还保持与其他相关变体（VOC）的 RBD 的结合。

CDR 或互补决定区是与抗原结合的部分或抗体。RBD，即受体结合域，是病毒的主要目标。

研究人员获得了双重、三重甚至四重突变的抗体。在实验室中对它们进行针对合成病毒的测试，他们发现降低抗原浓度作为突变化合物的强度越来越大。他们得出结论，突变抗体和病毒之间的「结合」更好。「具有三个或四个突变的抗体 HX001-020、HX001-024、HX001-033 和 HX001-034 也比只有两个突变的 HX001-013 强，」他们写道。「结合亲和力的增加可能有助于这些抗体对 SARS-CoV-2 WT 和变体的中和活性增加。」

令人兴奋的发现之一是，突变抗体可能足以避免病毒中的问题突变，从而更有效。在结构分析中，他们发现原始抗体的一部分与抗原的特定部分发生摩擦，两者相互排斥。