Nature癌症“牵线木偶”理论：科学家找到了不易误伤健康细胞的“剪刀”

来源：生物通

密歇根大学健康罗格尔癌症中心的研究人员证明，SWI/SNF复合物有助于获取癌基因可以结合的增强子，并驱动癌症中的下游基因表达。降解这个复合体的亚基会阻断癌基因。这一发现揭示了一种治疗由不同基因驱动的前列腺癌的新方法，这些基因驱动占所有前列腺癌的90%以上。

前：SWI/SNF允许致癌转录；后：SWI/SNF在致癌转录中失活。

研究证明了一种治疗靶向增强剂成瘾癌症的新方法。染色质降解物可以阻止转录因子引发癌症，这可能成为超过90%的前列腺癌的潜在治疗方法。

虽然研究人员已经发现了几个导致前列腺癌的基因，但发表在《自然》杂志上的一项新研究揭示了控制这些线的木偶主人——致癌基因，如雄激素受体、FOXA1、ERG和MYC是“线”，控制木偶的主人是一种叫做SWI/SNF的染色质重塑复合体，它控制着DNA的排列和压缩方式，使之与细胞核相适应。这个复合物的一个关键亚基提供了能量来解开DNA，以提供进入增强子元素的途径，加速癌症驱动基因的表达。

在目前的研究中，密歇根大学健康罗格尔癌症中心的研究人员证明，SWI/SNF复合物有助于获得癌基因可以结合的增强子，并驱动癌症中的下游基因表达。降解这个复杂的亚基会阻断致癌基因，就像切断木偶主人的绳子一样。

这一发现揭示了一种治疗由不同基因驱动的前列腺癌的新方法，这些基因驱动占所有前列腺癌的90%以上。

在人类细胞中，DNA紧密地包裹在组蛋白(统称为染色质)周围。这对所有基于DNA的过程形成了物理障碍。专门的蛋白质机制已经进化，消耗能量和调节DNA的物理状态，以实现其功能激活。这些复合物与被称为转录因子的dna结合调节因子密切配合，传递不同的细胞身份和功能。

“这是在癌症中首次证明，阻断染色质通路可以作为治疗癌症的途径。通过压缩这些增强子元素周围的染色质，转录因子被阻止与促进癌症的增强子元素结合，”该研究的作者Arul M. Chinnaiyan医学博士说，他是密歇根转化病理学中心主任和密歇根医学病理学和泌尿学S.P. Hicks教授。

研究人员观察了几种表达不同致癌基因的前列腺癌模型。他们发现，阻断SWI/SNF复合物可以减缓癌细胞生长并诱导细胞死亡，特别是在FOXA1或雄激素受体驱动的肿瘤中。对良性前列腺细胞没有影响。

在正常的开发过程中，SWI/SNF复合体是必不可少的。“正常细胞可以在默认的基因转录水平下生存，但癌细胞对这些增强区域特别上瘾。他们需要获得这些增强子来提高致癌靶点的表达，”Chinnaiyan说。

SWI/SNF复合体的成分在许多癌症中发生突变，但很少在前列腺癌中发生。由雄激素受体或FOXA1驱动的前列腺癌对SWI/SNF降解物更敏感，甚至比亚单位突变的癌症更敏感。

Chinnaiyan说:“在没有突变的情况下，只有致癌转录因子参与，前列腺癌细胞对这种降解物非常敏感，甚至比该途径的一个组成部分发生突变的肺癌更为敏感。通过使SWI/SNF复合物失效，我们看到了对某些癌症的优先活性，并且在正常细胞或正常组织中没有毒性。这对于使用针对这一途径的化合物的临床研究来说是个好兆头。”

这也表明了将这种方法用于其他类型的癌症的可能性，这些癌症对致癌转录因子上瘾，包括一些多发性骨髓瘤和其他血癌。

研究人员使用了由印度Aurigene发现技术公司开发的SWI/SNF降解剂。这些化合物正在被开发用于未来的临床试验。

Rogel团队将继续研究这种复合物的生物学，帮助开发针对这种复合物的化合物，并评估其他类型的癌症可能对这种方法有反应。对于前列腺癌，他们正在实验室探索一种使用SWI/SNF降解剂和抗雄激素疗法的联合疗法。这种方法还没有进行临床试验。

参考文献

Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer

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